探索HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移系統治療，新型ADC藥物為其注入新的希望

  新型ADC藥物的出現打破了大分子對腦轉移療效欠佳的傳統觀念，為HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移帶來了新希望。

  乳腺癌是常見的女性惡性腫瘤，也是第二常見發生中樞神經系統（CNS）轉移的惡性腫瘤。一旦發生腦轉移，后續病情將迅速進展，并且由于血腦屏障（BBB）的存在，全身用藥不易到達顱內，治療難度大，導致乳腺癌腦轉移患者預后較差。在HER2陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌中腦轉移更為常見，約50%的HER2陽性晚期乳腺癌患者發生腦轉移。隨著抗HER2靶向藥物的蓬勃發展，HER2陽性晚期乳腺癌的生存結局得以很大程度的改善。然而，在抗HER2治療的過程中，隨著治療線數的推后和患者生存時間的延長，腦轉移的發生率也越來越高。目前，乳腺癌腦轉移的主要治療手段為局部治療，包括手術、全腦放療和立體定向放療。盡管局部治療可以快速控制顱內轉移癥狀，但多次或大范圍的手術或放療易引起相關并發癥。一旦發生不可逆損傷，腦轉移患者的生存時間及生活質量明顯下降。在此情況下，如何通過藥物治療乳腺癌腦轉移已經成為當下的熱點話題。

  近期，一項評估T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移和軟腦膜轉移的多中心、回顧性、病歷審查研究ROSET-BM在線發表于《Nature》旗下乳腺癌期刊《NPJBreastCancer》（IF：7.519）。結果顯示[2]，總人群的客觀緩解率（ORR）為55.7%，中位無進展生存期（PFS）為16.1個月，12個月總生存（OS）率為74.9%。在51例具有影像學腦轉移證據的患者中，顱內ORR和中位顱內PFS分別為62.7%和16.1個月。活動性腦轉移、穩定性腦轉移和軟腦膜轉移患者的中位PFS分別為13.4個月、14.6個月和未達到（NR），中位OS均為NR。該研究從真實世界角度進一步證實T-DXd在活動性或穩定性、有癥狀或無癥狀腦轉移患者的卓越療效，同時也為T-DXd用于軟腦膜轉移這一發病率極低人群的治療提供強有力的支持，豐富了T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移/軟腦膜轉移的循證證據。值此契機，醫學界腫瘤頻道特邀江蘇省人民醫院管曉翔教授就HER2陽性乳腺癌腦轉移的系統治療現狀進行總結和分析，以啟迪臨床實踐。

  大分子單抗：展現一定顱內療效，但并不理想

  曲妥珠單抗和帕妥珠單抗是分別靶向HER2受體胞外結構域Ⅳ和Ⅱ的大分子單抗，基于III期CLEOPATRA研究，曲帕雙靶聯合化療已經成為HER2陽性晚期乳腺癌一線標準治療方案。該研究的回顧性探索分析顯示，與單靶聯合化療相比，曲帕雙靶聯合治療可延遲CNS作為疾病進展部位的中位時間（11.9個月vs15.0個月，p=0.0049）。但是II期PATRICIA研究顯示，帕妥珠單抗與高劑量曲妥珠單抗及化療治療CNS放療后出現腦轉移進展但維持顱外疾病穩定的患者，根據神經腫瘤腦轉移療效評估工作組（RANO-BM）評估，CNSORR僅為11%，療效并不顯著。

  III期PHEREXA研究評估在曲妥珠單抗聯合化療的基礎上進一步加入帕妥珠單抗治療HER2陽性晚期乳腺癌的療效和安全性，其中共53例腦轉移患者入組。根據RECISTV1.0評估標準，PHEREXA研究未達到其主要終點PFS，同時由于研究的分層統計設計，無法說明OS延長8個月（28.1個月vs.36.1個月）的統計學顯著性，但腦轉移亞組的PFS和OS有獲益趨勢。這些研究表明，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗作為大分子單克隆抗體，通過BBB的能力有限，二者聯合使用時表現出一定顱內療效，但并不理想。

  小分子TKI：分子量較小，具備穿透BBB的優勢

  酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的相對分子量較小，能有效地穿透BBB，是治療HER2陽性乳腺癌腦轉移的有效藥物。目前，HER2陽性晚期乳腺癌中常見TKIs包括拉帕替尼、奈拉替尼、圖卡替尼和吡咯替尼。拉帕替尼可逆地抑制HER1和HER2，通過降低磷酸化、阻斷下游信號通路和降低癌細胞的細胞周期蛋白Ｄ水平發揮作用。拉帕替尼單藥治療的CNS控制率有限，但與化療聯合時CNSORR可達到65.9%[。

  EGF105084研究評估了拉帕替尼單藥治療在既往接受過曲妥珠單抗和放療的進展性腦轉移患者中的療效，按照RECIST評估標準，拉帕替尼單藥治療的CNSORR約僅為6%；在該研究的拓展期，拉帕替尼單藥治療顱內或顱外進展的患者可以接受拉帕替尼聯合卡培他濱治療，在50例可評價患者中，CNSORR為20%。

  EGF107671研究則納入了既往接受過曲妥珠單抗和放療的HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移患者，13例經拉帕替尼聯合卡培他濱治療的CNSORR為38%。

  單臂、II期臨床研究LANDSCAPE則納入了既往未接受過腦放療的HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移患者，按照RECISTV1.0標準，拉帕替尼聯合卡培他濱的CNSORR可高達65.9%，中位至進展時間（TTP）為5.5個月，中位至CNS進展的時間為5.5個月。

  奈拉替尼不可逆地抑制HER2、HER1和HER4，并可能通過抑制ATP結合盒B1的轉運功能，減少藥物外排并增強藥物敏感性，從而穿過完整的BBB。

  在II期TBCRC022研究中，奈拉替尼聯合卡培他濱治療HER2陽性乳腺癌腦轉移初治患者的ORR為49%，中位PFS為5.5個月，中位OS為13.3個月；而針對既往接受過拉帕替尼治療的患者，ORR為33%，中位PFS為3.1個月，中位OS為15.1個月。

  Ⅲ期NALA研究證實奈拉替尼聯合卡培他濱相較于拉帕替尼聯合卡培他濱，可顯著改善HER2陽性晚期乳腺癌經治（≥2線）患者的PFS（8.8vs6.6個月，HR=0.76，P=0.0003）。同時，奈拉替尼組也表現出一定顱內活性，需要干預的癥狀性CNS轉移發生率更低（22.8%vs29.2%，p=0.043）。

  吡咯替尼是一種不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制劑，可靶向作用于EGFR、HER2和HER4，在HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移人群中展現較強療效，無論患者是否接受過放療，吡咯替尼聯合卡培他濱能為HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移患者帶來長期生存獲益。

  PHENIX研究中納入了31例穩定性腦轉移患者，根據RECISTV1.1標準，吡咯替尼組的中位PFS較對照組顯著延長（6.9個月vs4.2個月，HR=0.32），OS為22.9個月和17.3個月（HR=0.77）。

  PERMEATE是一項探索吡咯替尼聯合卡培他濱用于HER2陽性活動性腦轉移乳腺癌患者的多中心、單臂II期研究，在未經放療（隊列A，n=59）和放療后再進展（隊列B，n=19）的腦轉移患者中，根據RECISTV1.1標準，吡咯替尼聯合卡培他濱的顱內ORR分別為74.6%和42.1%，隊列A的中位PFS為10.8個月，中位OS為36.0個月；其中，14例僅進展至腦病變的患者在局部治療后重新開始研究治療，中位PFS2為11.0個月。隊列B的中位PFS為5.6個月，中位OS為31.5個月[13,14]。

  圖卡替尼是一種選擇性靶向HER2的TKI，對EGFR的抑制作用較小。基于關鍵III期HER2CLIMB研究，圖卡替尼獲批HER2陽性晚期乳腺癌適應癥。該研究中還納入了291例腦轉移患者，圖卡替尼組共198例（穩定性腦轉移：n=80例；活動性腦轉移：n=118例），對照組共93例（穩定性腦轉移：n=37例；活動性腦轉移：n=56例）。按照RECISTV1.1評估：

  中位隨訪15.6個月時，腦轉移總人群中圖卡替尼組的中位OS相比對照組延長了9.1個月，分別為21.6個月和12.5個月，死亡風險下降40.0%（HR=0.60；P＜0.001）。兩組的CNSPFS分別為9.9個月和4.2個月。

  活動性腦轉移亞組中圖卡替尼組相比對照組延長OS達9.6個月（21.4個月vs11.8個月），顱內ORR達47.3%；兩組的CNSPFS分別為9.6個月和4.0個月。在未經治療的腦轉移亞組中，兩組的中位OS分別為19.7個月和13.4個月；兩組的CNSPFS分別為9.6個月和3.1個月。

  穩定性腦轉移亞組中，圖卡替尼組的中位OS延長了5.2個月，分別為21.6個月和16.4個月；兩組的CNSPFS分別為13.9個月和5.6個月。

  75例患者在基線時出現活動性腦轉移和可測量的顱內病變，圖卡替尼組的顱內cORR為47.3%，而對照組僅為20.0%。兩組顱內中位DoR分別為8.6個月和3.0個月。在基線時未經治療的腦轉移患者中，圖卡替尼組17例伴有可測量的顱內病變，對照組為6例，顱內cORR分別為47.1%和16.7%。

  ADC：打破大分子對腦轉移療效不佳的觀念，帶來新的希望

  抗體藥物偶聯物（ADC）是一類通過連接子將細胞毒性藥物連接到單克隆抗體的靶向生物制劑，可高效靶向轉運至目標腫瘤細胞而發揮抗腫瘤作用，目前已經在HER2陽性晚期乳腺癌的治療中占據重要地位。目前HER2陽性乳腺癌中常見ADC包括T-DM1和T-DXd

  T-DM1由曲妥珠單抗和微管抑制劑DM1通過硫醚連接子偶聯組成。基于III期EMILIA研究結果，T-DM1獲批用于HER2陽性晚期乳腺癌的二線治療。

  EMILIA研究的探索性分析顯示，T-DM1組和拉帕替尼+卡培他濱組分別納入了45例和50例基線時合并腦轉移的患者，按照RECISTV1.0標準，兩組的PFS相似（5.9個月vs5.7個月，P=1.0），但T-DM1組的OS顯著改善（26.8個月vs12.9個月，HR=0.38，P=0.008）。

  TH3RESA研究是T-DM1應用于多線治療后的III期臨床試驗，亞組分析顯示，根據RECISTV1.0評估，T-DM1針對穩定性腦轉移患者的中位OS為17.3個月，優于研究者選擇治療組的12.6個月（HR=0.62；95%CI0.34–1.13），與總人群具有一致的獲益趨勢。

  單臂、Ⅲb期KAMILLA研究共納入了2002例HER2陽性晚期乳腺癌患者，其中398例基線合并腦轉移，經T-DM1治療的腦轉移患者的中位PFS和OS分別為5.5個月和18.9個月。在126例可測量病灶的腦轉移患者中，較佳總緩解率（BOR）為21.4%，并且不管既往是否接受放療，T-DM1都能觀察到有臨床意義的抗腫瘤活性。

  德曲妥珠單抗（T-DXd）是乳腺癌領域的第二個ADC藥物，由曲妥珠單抗、基于GGFG四肽序列的可裂解連接子和新型DNA拓撲異構酶I抑制劑DXd組成，DAR高達8。憑借DESTINY-Breast03研究中前所未有的獲益新高度，T-DXd成功挑戰T-DM1成為新的HER2陽性晚期乳腺癌二線標準治療方案。

  II期DESTINY-Breast01研究共納入24例穩定性腦轉移患者，根據RECISTV1.0，T-DXd治療的中位PFS為18.1個月，ORR為58.3%，其中CR率為4.2%，PR率為54.2%。

  DESTINY-Breast03研究中T-DXd和T-DM1組分別納入了43例和39例穩定性腦轉移患者，結果顯示，T-DXd治療穩定性腦轉移患者的中位PFS長達15個月，顯著優于T-DM1的3個月。根據RECISTV1.1評估標準，其顱內ORR為63.9%，約為T-DM1組33.4%的兩倍，兩組顱內病灶CR率分別為27.8%和2.8%。

  既往普遍認為DESTINY-Breast01-03系列研究僅證實T-DXd對穩定性腦轉移的療效，而2023年ESMO大會公布了DESTINY-Breast01、02、03研究中腦轉移患者的探索性匯總分析補充了根據FDA臨床試驗標準定義的穩定性和活動性腦轉移的相關數據[21]。共148例基線腦轉移患者接受T-DXd治療，其中104例（70.3%）為經治患者，44例（29.7%）為初治患者。

  在穩定性腦轉移中，T-DXd相比TPC/T-DM1的顱內ORR顯著改善，45.2%vs27.6%；兩組的CR率為16.3%vs3.4%。T-DXd組的中位顱內DoR為12.3個月，對照組僅為11.0個月。T-DXd組的中位CNSPFS為12.3個月，而對照組僅為8.7個月

  在活動性腦轉移中，兩組顱內ORR為45.5%vs12.0%，CR率為15.9%vs0%。T-DXd組的中位顱內DoR為17.5個月，而對照組因治療響應人數太少而無法評估中位DoR數值。T-DXd組的中位CNSPFS為18.5個月，對照組僅為4.0個月。

  基于FDA穩定性和活動性腦轉移定義進行的匯總分析在既往研究的基礎上，進一步證實T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移的療效，且不論活動性還是穩定性腦轉移，相比對照組均具有非常好的療效，甚至在活動性腦轉移中似乎具有更好的療效數值，這為今后的臨床應用提供了更加詳實的依據。

  另外，還有一些II期研究探索了T-DXd在乳腺癌伴活動性腦轉移患者中的顱內活性。

  DEBBRAH是一項開放標簽、多中心、單臂、5個隊列的II期研究，旨在HER2陽性和HER2低表達晚期乳腺癌包括穩定性、活動性或腦膜轉移等多種腦部轉移的患者中探索T-DXd的治療潛力。2022年報告了隊列1（HER2陽性晚期乳腺癌，接受局部手術、SRS、和/或WBRT后的穩定性腦轉移患者，n=8）、隊列2（HER2陽性或HER2低表達晚期乳腺癌伴無癥狀未經治療的腦轉移患者，n=4）、隊列3（HER2陽性晚期乳腺癌，接受局部手術、SRS、和/或WBRT后，腦轉移發生進展的患者，n=9）中HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移患者的研究數據。在數據截止時，活動性腦轉移患者（隊列2和隊列3）的顱內ORR為46.2%。

  TUXEDO-1是一項前瞻性、單中心、單臂的II期臨床試驗，共納入15例HER2陽性乳腺癌活動性腦轉移患者（腦轉移新診斷尚未治療或腦轉移經局部治療后進展、經曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療后無立即局部治療條件）。中位隨訪12個月時，腦轉移患者的中位PFS為14個月，2例患者（13.3%）獲得CR，9例（60%）為PR，3例（20%）為SD，較佳總體顱內緩解率為73.3%，符合預定義的主要研究終點（RANO-BM評估的CNS應答率）。

  近期公布的回顧性、病歷審查研究ROSET-BM則在真實臨床環境中評估了T-DXd對HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移患者的有效性和安全性，包括有癥狀和無癥狀的腦轉移患者、活動性和穩定性的腦轉移或軟腦膜轉移患者。

  在總人群中（n=104）顯示，T-DXd治療后中位PFS為16.1個月，12個月OS為74.9%，治療失敗（TTF）的中位時間為9.7個月。根據研究者評估，總人群（n=97）的ORR為55.7%，CR率為5.2%；其中，有癥狀的腦轉移（n=29）的ORR為51.7%，CR率為6.9%，無癥狀的腦轉移（n=68）的ORR為57.4%，CR率為4.4%。

  通過獨立中央審查（ICR），51例有腦部病變影像數據的患者被納入顱內評估。顱內ORR為62.7%，未達到中位顱內DoR，12個月顱內DoR率為74.0%，中位顱內PFS為16.1個月。

  活動性腦轉移、穩定性腦轉移和軟腦膜轉移患者的顱內ORR分別為54.1%、99%和77.8%，中位PFS分別為13.4個月、14.6個月和未達到（NR），中位OS均為NR。中位顱內PFS分別為16.1個月、NR和12.2個月。

  目前的數據集包括19例軟腦膜轉移患者（17例有腦轉移，2例無腦轉移），12個月的PFS和OS率分別為60.7%和87.1%。

  此外，ADC聯合TKI在乳腺癌腦轉移領域中開展了多項研究，如在伴或不伴腦轉移患者中評估T-DXd療效和安全性的開放性、國際多中心、IIIb/IV期評估DESTINY-Breast12研究；評價T-DXd+圖卡替尼在既往接受過≥2種抗HER2治療的HER2陽性不可切除、局部晚期或轉移性乳腺癌患者臨床療效的II期HER2CLIMB-04研究；圖卡替尼聯合T-DM1的III期HER2CLIMB-02研究等。期待更多研究成果的早日發布，為解決HER2陽性乳腺癌腦轉移難題提供新的治療思路。

  總結與思考

  手術或姑息放療等局部治療一直是治療腦轉移腫瘤的首選方法，但局部治療策略受患者的身體狀態和腦轉移腫瘤的數量、大小、位置等影響。HER2靶向藥物在乳腺癌的蓬勃發展推動了其在腦轉移人群的探索，然而既往認為血腦屏障阻礙了化療藥物和大分子靶向藥物進入CNS，給HER2陽性晚期乳腺癌的治療帶來較大挑戰。小分子TKI更容易透過血腦屏障，在乳腺癌腦轉移的治療中更具有優勢。吡咯替尼、圖卡替尼等小分子TKI均在HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移中積累了一些循證證據，是一種較具潛力的治療選擇。

  隨著新型ADC藥物的出現打破這一傳統認知，T-DXd作為典型大分子藥物也在乳腺癌腦轉移治療中展現廣闊前景，甚至從數值上表現出更好的療效。乳腺癌腦轉移也從既往無藥可用的困局，進入“孰先孰后”的較佳治療模式探索中。目前，2023年ESMO乳腺癌在線指南已經將T-DXd作為HER2陽性晚期乳腺癌無、未知或伴穩定性腦轉移患者二線治療的優選且常推薦方案，并成為不適合局部治療的活動性腦轉移患者二線治療的推薦方案。而圖卡替尼聯合卡培他濱和曲妥珠單抗方案用于無需局部干預的活動性腦轉移患者的二線治療。

  但回顧上述研究可以發現，HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移的探索仍存在改進的空間，包括①相關腦轉移臨床研究設計存在較大異質性：同時納入活動性及穩定性腦轉移患者的臨床試驗較少，活動性和穩定性腦轉移的定義也未形成統一標準。②臨床研究中常見終點多為抗腫瘤藥物的CNS活性，其對患者長期結局或生活質量的意義尚不明確。③是否需要常規進行腦轉移篩查并且形成定論，《HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移治療：ASCO臨床實踐指南更新》[25]中指出，目前缺乏足夠數據推薦或反對常規進行磁共振成像篩查腦轉移；但由于HER2陽性晚期乳腺癌患者腦轉移發生率高，臨床醫師應該降低腦部磁共振成像的門檻。《EANO/ESMO臨床實踐指南：實體瘤腦轉移患者的診斷，治療和隨訪》表示，在HER2陽性晚期乳腺癌的診斷階段進行腦轉移篩查有助于檢測出更多的無癥狀腦轉移患者。④抗HER2藥物已經在腦轉移的治療中展現較好前景，進一步了解藥物在預防HER2陽性晚期乳腺癌患者腦轉移中的潛在用途，以確定具有腦轉移高危風險，或具有認知功能障礙高危風險的亞組患者，可作為未來探索的重要方向。

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