中國原創胃癌“靶免化”圍術期治療方案登頂ESMO，pCR率達18.3%

  2023年歐洲腫瘤學會（ESMO）年會上，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院李琛教授代表朱正綱教授團隊在MiniOralsession環節公布了一項III期臨床研究——Perioperativecamrelizumab(C)combinedwithrivoceranib(R)andchemotherapy(chemo)versuschemoforlocallyadvancedresectablegastricorgastroesophagealjunction(G/GEJ)adenocarcinoma:Thefirstinterimanalysisofarandomized,phaseIIItrial(DRAGONIV)[卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼及化療對比單純化療用于可切除局部晚期胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌的圍術期治療：隨機、III期研究（DRAGONIV）的初次中期分析]，摘要號：1512MO，該項研究是全球一個將「靶免化」三者聯合應用于胃癌圍術期治療的III期研究，達到主要終點之一的病理完全緩解（pCR）。

  我國胃癌疾病負擔沉重，傳統治療方案獲益有限

  胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，國際癌癥研究機構報告顯示2020年全球約有108.9萬胃癌新發病例，發病率在所有癌癥中排名第4位。中國的胃癌負擔尤其沉重，2022年胃癌新發病例約為50.9萬，死亡人數約為40萬，居全球高位。

  在被問及胃癌診療當前面臨的困境和挑戰時，李琛教授指出，我國是胃癌大國，患者的早期發現率相對較低，約2/3的患者在確診時已進入II期或III期，尤其III期胃癌患者的預后較差，5年生存率僅約30%-40%。目前美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南及中國腫瘤學會（CSCO）指南均推薦對III期患者進行圍術期的綜合治療，然而傳統的「胃癌根治術+輔助化療」治療方案的療效有限，無法滿足患者治療需求。

  近年來越來越多的研究探索在化療基礎上聯合免疫治療能否進一步提升圍術期治療的療效，以及能否為患者帶來長期的生存獲益。由上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院牽頭開展的DRAGONIV研究在化療基礎上再加「雙艾」治療方案（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）進行化療聯合靶免的圍術期治療，研究的目標是希望能夠實現腫瘤的縮瘤降期以及提高R0切除率，后來實現患者的長期生存。

  pCR率達18.3%，「靶免化」三聯圍術期治療方案療效顯著

  DRAGONIV研究是一項多中心、隨機、開放性、III期臨床試驗，共納入512例可切除T3-4aN+M0期G/GEJ腺癌患者，以1:1的比例隨機分配至SOX（奧沙利鉑+替吉奧）聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼組（SOXRC組）或SOX組，患者在術前分別接受SOX+卡瑞利珠單抗+阿帕替尼或SOX治療3個周期，此后進行胃癌D2根治術，術后SOXRC組接受3周期的卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+SOX的輔助治療和卡瑞利珠單抗+阿帕替尼的維持治療，SOX組進行3周期的SOX輔助治療和替吉奧（S-1）維持治療，總治療時長均不超過1年。研究的主要終點為病理完全緩解（pCR）率（ypT0）和無事件生存期（EFS），次要終點為總體pCR（tpCR）（ypT0N0）、主要病理學緩解（MPR）、R0切除率、ypN分期、無病生存期（DFS）、總生存期（OS）和安全性。

  自2019年12月18日-2022年12月31日，SOXRC組和SOX組分別納入180例患者，數據截止日期為2023年4月19日。SOXRC組的新輔助治療完成率及R0切除率分別為91.1%和98.7%，SOX組的相應數據分別為93.9%和94.2%。

  意向性治療（ITT）人群中，SOXRC組的pCR率為18.3%，與SOX組（5.0%）相比提高13.7%[比值比（OR）=4.5，95%置信區間（CI）2.1-9.9，p＜0.0001）；此外，兩組的tpCR率（ypT0N0）分別為16.7%和4.4%。在進行手術治療的人群中，SOXRC組和SOX組的pCR率分別為21.3%和5.8%。

  亞組分析顯示，SOXRC方案在廣泛人群中均可實現獲益，不受患者年齡、性別、美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分、臨床分期等因素影響。

  安全性方面，SOXRC方案整體安全性可控、可管理，發生率≥10%的治療相關不良事件（TRAEs）為中性粒細胞、白細胞計數降低等；兩組總體及≥3級手術并發癥發生率相似，分別為27.1%vs33.3%、6.5%vs4.5%，SOXRC方案未影響患者的手術安全性。

  DRAGONIV研究是全球一個評估免疫治療聯合抗血管生成靶向藥物和化療用于可切除G/GEJ腺癌圍術期治療療效和安全性的III期臨床試驗，結果證實卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和化療可顯著提升患者的pCR率，同時安全性良好，不影響患者的手術可行性，為可切除G/GEJ腺癌患者圍術期治療提供了新選擇。

  胃癌圍術期治療未來可期，期待新型治療方案改寫指南推薦

  目前，胃癌的治療已經進入了免疫時代，CheckMate-649、ORIENT-16以及RATIONALE305研究均證實了免疫治療聯合化療在胃癌一線治療中的價值，可為患者帶來顯著的生存獲益。那么將免疫治療繼續前移作為胃癌患者的新輔助治療能否為患者帶來更好的生存獲益，這一問題目前仍懸而未決。

  近年來，全球研究者對胃癌圍術期治療展開了大量的探索性臨床研究。李琛教授為我們介紹了胃癌圍術期治療當前的研究進展。在此次ESMO年會中，除了DRAGONIV研究，KEYNOTE-585、MATTERHORN研究均公布了研究結果，其中KEYNOTE-585研究旨在探索帕博利珠單抗聯合化療對比安慰劑聯合化療在局部晚期G/GEJ癌圍術期應用中的有效性及安全性，研究者觀察到EFS有一定的提高，但未達到統計學的意義。盡管如此，這仍然是一個非常好的趨勢，意味著在化療基礎上聯合免疫治療有希望進一步提高胃癌患者的長期生存。

  李琛教授表示，期待未來DRAGONIV研究能夠達到EFS陽性結果，為今后臨床指南的修訂提供更具參考價值的數據。而除了新型治療方案，近年來還有一些新靶點的發現為胃癌的治療提供了新思路，對于晚期胃癌患者的一線治療，在化療基礎上聯合Claudin18.2抑制劑可獲得長期生存獲益，那么未來能否將針對這一靶點的藥物繼續前移應用至手術前的新輔助治療仍有待我們進一步探索。期待隨著新靶點和新型治療藥物的不斷涌現，能夠進一步豐富臨床醫生和患者的治療「武器」，后來實現患者的長期生存，改變III期胃癌患者治療現狀。

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