OS突破8年！CAR-T聯合療法讓晚期肝癌患者實現長生存

  肝細胞癌（簡稱肝癌）是全世界第六大常見癌癥，每年約有74萬新發病例，其中大約一半在中國，在我國肝癌相關病死率僅次于肺癌，高居第3位。臨床上肝癌多侵犯門靜脈形成門靜脈癌栓，其亦可侵犯流出道形成肝靜脈癌栓（HVTT）、下腔靜脈癌栓（IVCTT）甚至右心房癌栓，文獻報道其發生率為1.4%～4.9%。肝癌合并HVTT/IVCTT患者預后極差，多在短時間內出現肝功能衰竭或癌栓脫落導致肺栓塞、心臟填塞等，若不進行治療患者中位生存時間僅為3個月。

  近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院翟博領銜的研究團隊，在一期期刊CancerCommunications上發表一篇關于局部治療（微波消融/伽馬刀）聯合CAR-T（CAR-GPC3）細胞療法治療晚期肝癌合并下腔靜脈癌栓（IVCTT）病例報道，兩名患者均神奇的獲得了5年以上的無病生存（PFS）和8年以上的總生存期（OS）。

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  研究背景

  CAR-T（ChimericAntigenReceptorT-Cell）全稱為嵌合抗原受體T細胞。它是一種通過人體自身免疫細胞來殺死腫瘤的免疫治療。CAR-T療法的基本制備流程是：先從患者外周血中分離出T細胞；在體外將T細胞進行基因工程改造；改造后的T細胞擴增培養到一定數量后，回輸給患者以快速識別并殺死腫瘤細胞。CAR-T治療血液系統惡性腫瘤能夠產生的深度和持久的反應，然而，由于缺乏合適的實體瘤相關抗原以及免疫抑制性的腫瘤微環境，迄今為止，CAR-T在實體瘤治療方面存在較大限制，治療前景尚不明朗。

  GPC3（Glypican-3）是由580個氨基酸組成的65kD蛋白，其可通過影響Wnt和YAP等信號通路控制癌細胞的增殖，進而影響腫瘤的轉移。GPC3僅在胎兒的肝臟和腎臟中表達，而在健康的成人中已很少表達。由于GPC3在70%-80%的肝細胞癌患者中呈現特異性高表達，在成人的正常組織，甚至脂肪肝，肝硬化，肝炎，或肝損傷等肝臟病理組織中很少看到GPC3蛋白的表達，因而GPC3被認定為肝癌預后和治療的潛在靶點。

  本研究選用針對GPC3的CAR-T細胞（CAR-GPC3T細胞）治療。

  病例介紹

  病例1

  病例1患者為50歲男性，患有乙型肝炎肝硬化。

  2014年12月

  確診為Ib期肝細胞癌，初始治療為導管肝

  動脈化療栓塞術（TACE），經2次治療后

  療效評價為部分緩解（PR）；

  2015年3月

  接受了微波消融（MWA）治療，病情進展迅

  速，在接受微波消融后6周內出現下腔靜脈

  癌栓；

  2015年5月

  因經濟原因，患者放棄了系統性治療，自愿加入了臨床試驗。入組后，患者接受了肝細胞病變部位微波消融（MWA）搶救治療和伽馬刀治療下腔靜脈癌栓。隨后，患者接受了自體CAR-GPC3T細胞治療回輸治療。

  隨訪結果發現，患者的甲胎蛋白（AFP）從治療第14天的1210ng/ml迅速降至121ng/ml，并在接下來的兩個月內逐漸恢復到正常范圍。在使用CAR-GPC3T細胞后，患者未接受其他任何治療，其于2022年11月在當地醫院接受了肝臟超聲檢查和AFP檢查，結果顯示腫瘤沒有復發，AFP水平正常。因而總體而言，患者經CAR-GPC3T細胞治療后超過5年未檢測到癌癥復發，總生存時間超過8年，安全性方面也未在重要臟器觀察到CAR-GPC3T細胞治療相關毒性。

  病例2

  病例2患者為54歲男性，患有乙型肝炎肝硬化。

  2014年12月

  確診為Ib期肝細胞癌并接受了手術切除治療；

  2015年2月

  腫瘤復發，后接受導管肝動脈化療栓塞術（TACE）治療1次，微波消融（MWA）治療

  2次；

  2015年7月

  磁共振成像（MRI）顯示病情迅速進展，出現肝臟復發、下腔靜脈癌栓和腹膜后淋巴結轉移；

  2015年8月

  接受了伽馬刀治療下腔靜脈癌栓；

  2015年10月

  接受了兩次微波消融處理肝臟復發腫瘤；

  2015年12月

  因經濟原因放棄了系統性治療，自愿加入了臨床試驗，隨后接受了自體CAR-GPC3T細胞治療回輸治療2周期；

  2016年6月

  因腹膜后淋巴結增大和AFP升高接受了伽馬刀局部治療。

  隨訪結果發現，患者的甲胎蛋白（AFP）由1301ng/ml迅速降至565ng/ml，2016年經歷咖瑪刀治療術后AFP恢復至正常水平，在此之后，患者未再接受其他任何抗腫瘤治療。因新冠原因患者后一次隨訪時間為2021年11月，2023年3月電話隨訪患者身體狀況良好。總體而言，此名患者的無進展生存期同樣超過5年，總生存時間超過8年，安全性方面也未見重要器官發生CAR-GPC3T細胞治療相關毒性。

  總結

  既往研究證實，總體而言CAR-T細胞治療對實體瘤治療療效不佳。而本研究將CAR-T細胞治療實體瘤提出一個新的治療策略，即聯合局部治療和CAR-GPC3T細胞治療用于晚期肝細胞癌（HCC）患者，局部治療可以清除可見的腫瘤，而隨后的CAR-T細胞治療可以消除不可見的病灶和循環腫瘤細胞（CTCs）。這一治療策略在兩名GPC3陽性HCC患者中得到應用，并取得了超過5年的無病生存和超過8年的總生存期。這表明聯合局部治療和CAR-GPC3T細胞治療可能是一種有效的治療策略。因而，盡管CAR-T細胞目前還不能消除大的實體瘤，但其可能通過殺死循環腫瘤細胞（CTCs）在治療腫瘤復發和轉移方面具有更大的潛力，這也為未來其他實體瘤的CAR-T治療提供新治療策略。

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