OS突破8年!CAR-T聯合療法讓晚期肝癌患者實現長生存
來源:華夏腫瘤康復網發布時間:2023/11/19 23:04:06
肝細胞癌(簡稱肝癌)是全世界第六大常見癌癥,每年約有74萬新發病例,其中大約一半在中國,在我國肝癌相關病死率僅次于肺癌,高居第3位。臨床上肝癌多侵犯門靜脈形成門靜脈癌栓,其亦可侵犯流出道形成肝靜脈癌栓(HVTT)、下腔靜脈癌栓(IVCTT)甚至右心房癌栓,文獻報道其發生率為1.4%~4.9%。肝癌合并HVTT/IVCTT患者預后極差,多在短時間內出現肝功能衰竭或癌栓脫落導致肺栓塞、心臟填塞等,若不進行治療患者中位生存時間僅為3個月。近日,上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院翟博領銜的研究團隊,在一期期刊CancerCommunications上發表一篇關于局部治療(微波消融/伽馬刀)聯合CAR-T(CAR-GPC3)細胞療法治療晚期肝癌合并下腔靜脈癌栓(IVCTT)病例報道,兩名患者均神奇的獲得了5年以上的無病生存(PFS)和8年以上的總生存期(OS)。
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研究背景
CAR-T(ChimericAntigenReceptorT-Cell)全稱為嵌合抗原受體T細胞。它是一種通過人體自身免疫細胞來殺死腫瘤的免疫治療。CAR-T療法的基本制備流程是:先從患者外周血中分離出T細胞;在體外將T細胞進行基因工程改造;改造后的T細胞擴增培養到一定數量后,回輸給患者以快速識別并殺死腫瘤細胞。CAR-T治療血液系統惡性腫瘤能夠產生的深度和持久的反應,然而,由于缺乏合適的實體瘤相關抗原以及免疫抑制性的腫瘤微環境,迄今為止,CAR-T在實體瘤治療方面存在較大限制,治療前景尚不明朗。
GPC3(Glypican-3)是由580個氨基酸組成的65kD蛋白,其可通過影響Wnt和YAP等信號通路控制癌細胞的增殖,進而影響腫瘤的轉移。GPC3僅在胎兒的肝臟和腎臟中表達,而在健康的成人中已很少表達。由于GPC3在70%-80%的肝細胞癌患者中呈現特異性高表達,在成人的正常組織,甚至脂肪肝,肝硬化,肝炎,或肝損傷等肝臟病理組織中很少看到GPC3蛋白的表達,因而GPC3被認定為肝癌預后和治療的潛在靶點。
本研究選用針對GPC3的CAR-T細胞(CAR-GPC3T細胞)治療。
病例介紹
病例1
病例1患者為50歲男性,患有乙型肝炎肝硬化。
2014年12月
確診為Ib期肝細胞癌,初始治療為導管肝
動脈化療栓塞術(TACE),經2次治療后
療效評價為部分緩解(PR);
2015年3月
接受了微波消融(MWA)治療,病情進展迅
速,在接受微波消融后6周內出現下腔靜脈
癌栓;
2015年5月
因經濟原因,患者放棄了系統性治療,自愿加入了臨床試驗。入組后,患者接受了肝細胞病變部位微波消融(MWA)搶救治療和伽馬刀治療下腔靜脈癌栓。隨后,患者接受了自體CAR-GPC3T細胞治療回輸治療。
隨訪結果發現,患者的甲胎蛋白(AFP)從治療第14天的1210ng/ml迅速降至121ng/ml,并在接下來的兩個月內逐漸恢復到正常范圍。在使用CAR-GPC3T細胞后,患者未接受其他任何治療,其于2022年11月在當地醫院接受了肝臟超聲檢查和AFP檢查,結果顯示腫瘤沒有復發,AFP水平正常。因而總體而言,患者經CAR-GPC3T細胞治療后超過5年未檢測到癌癥復發,總生存時間超過8年,安全性方面也未在重要臟器觀察到CAR-GPC3T細胞治療相關毒性。
病例2
病例2患者為54歲男性,患有乙型肝炎肝硬化。
2014年12月
確診為Ib期肝細胞癌并接受了手術切除治療;
2015年2月
腫瘤復發,后接受導管肝動脈化療栓塞術(TACE)治療1次,微波消融(MWA)治療
2次;
2015年7月
磁共振成像(MRI)顯示病情迅速進展,出現肝臟復發、下腔靜脈癌栓和腹膜后淋巴結轉移;
2015年8月
接受了伽馬刀治療下腔靜脈癌栓;
2015年10月
接受了兩次微波消融處理肝臟復發腫瘤;
2015年12月
因經濟原因放棄了系統性治療,自愿加入了臨床試驗,隨后接受了自體CAR-GPC3T細胞治療回輸治療2周期;
2016年6月
因腹膜后淋巴結增大和AFP升高接受了伽馬刀局部治療。
隨訪結果發現,患者的甲胎蛋白(AFP)由1301ng/ml迅速降至565ng/ml,2016年經歷咖瑪刀治療術后AFP恢復至正常水平,在此之后,患者未再接受其他任何抗腫瘤治療。因新冠原因患者后一次隨訪時間為2021年11月,2023年3月電話隨訪患者身體狀況良好。總體而言,此名患者的無進展生存期同樣超過5年,總生存時間超過8年,安全性方面也未見重要器官發生CAR-GPC3T細胞治療相關毒性。
總結
既往研究證實,總體而言CAR-T細胞治療對實體瘤治療療效不佳。而本研究將CAR-T細胞治療實體瘤提出一個新的治療策略,即聯合局部治療和CAR-GPC3T細胞治療用于晚期肝細胞癌(HCC)患者,局部治療可以清除可見的腫瘤,而隨后的CAR-T細胞治療可以消除不可見的病灶和循環腫瘤細胞(CTCs)。這一治療策略在兩名GPC3陽性HCC患者中得到應用,并取得了超過5年的無病生存和超過8年的總生存期。這表明聯合局部治療和CAR-GPC3T細胞治療可能是一種有效的治療策略。因而,盡管CAR-T細胞目前還不能消除大的實體瘤,但其可能通過殺死循環腫瘤細胞(CTCs)在治療腫瘤復發和轉移方面具有更大的潛力,這也為未來其他實體瘤的CAR-T治療提供新治療策略。
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