乳腺癌腦轉移患者長期生存與哪些因素相關？

  乳腺癌腦轉移患者預后差，多種因素與這類患者的長生存相關，包括年齡、BM病灶數量、HR狀態、HER2狀態、系統治療等。

  高達30%的轉移性乳腺癌(BC)患者發生腦轉移(BM)。患者的預后差，長期生存率低，這種狀況在過去的幾十年里無明顯改善。已知多種因素與腦轉移的發生相關，包括患者年紀、診斷時腫瘤分期、組織學分級、腫瘤大小、腫瘤生物學和淋巴結狀態。三陰性和HER2陽性亞型是發生BM的獨立預測因素。轉移性三陰性乳腺癌(TNBC)患者腦轉移發生率為25%-46%，轉移性HER2陽性乳腺癌患者腦轉移發生率為30%-50%[2]。伴腦轉移的乳腺癌患者生存期通常較短，中位生存時間僅7-8個月。根據2018年BMBC注冊數據的分析顯示，僅25%的患者生存率超過2年。確定與長期生存相關的因素可以優化患者的診斷和治療選擇，使有機會接受強化治療的患者獲得更長的生存獲益。近期，一項來自德國的多中心大型回顧性研究發表于《ESMOOPEN》，數據顯示，BMBC（發生腦轉移的乳腺癌）患者長期生存組的中位OS為30.3個月，HER2陽性患者為33.9個月，HR陽性患者為26.9個月，TNBC患者為26.5個月。長期預后與年齡、ECOGPS、BM病灶數量、HR/HER2狀態、無ECM和癥狀、BM系統治療相關[1]。現擷取重要內容整理如下，以供參考和交流。

  研究方法

  該研究回顧性分析了2020年12月5日前在德國多中心BMBC注冊的患者資料，生存時間>15個月定義為長期生存，反之則為短期生存。研究目的如下：

  （1）評估BMBC患者診斷為BM后的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)；

  （2）探索性分析BMBC長期生存組和短期生存組患者的臨床特征：初次診斷BC和BM的年齡、BM病灶數量、BM病灶位置、腫瘤分級、組織學腫瘤類型、ECOG/診斷腦轉移時的Karnofsky體能狀態(PS)、是否存在腦膜轉移、初次診斷時腦轉移灶的很大直徑、初次診斷時腦轉移的神經系統癥狀、顱外轉移(ECM)、診斷時間、ECM位置、診斷年份、治療方法(初次治療)；

  （3）比較不同亞型乳腺癌(HER2陽性、Luminal型、TNBC)診斷為BM后的OS(長期生存和短期生存)。

  研究結果

  ■患者基線特征

  來自BMBC注冊的2889例患者臨床數據可用于分析。共887例患者為長期生存者，剩余所有生存時間<15個月的患者均納入短期生存組(n=2002)。

  在整個隊列中(n=2889)，診斷為BC和BMBC的中位年齡分別為52歲和57歲，激素受體(HR)陽性患者1667例(60.1%)，HR陰性患者1105例(39.9%)，HER2陽性患者1091例(41.8%)，HER2陰性患者1522例(58.2%)。442例(15.3%)患者在BM診斷時為腦膜轉移。初次診斷時1484例(56.9%)患者有1-3個BM病灶，1122例(43.1%)患者>4個BM病灶。2304例(79.8%)患者在BM診斷時存在ECM。診斷為BM時多數患者(58.9%；n=763)具有較好的體力狀態(ECOGPS0-1)，患者基線特征。

  ■生存分析

  整體人群中位OS為7.5個月，HER2陽性患者為13.2個月，HR陽性患者為6.1個月，TNBC患者為4.5個月(圖2)。整體中位PFS為5.0個月，HER2陽性患者為7.3個月，HR陽性患者為4.5個月，TNBC患者為3.5個月。

  長期生存組總體中位OS為30.9個月，HER2陽性患者為33.9個月，HR陽性患者為26.9個月，TNBC患者為26.5個月。在長期生存組中，三種亞型患者的2年生存率分別為70.2%、58.6%和55.3%；4年生存率分別為31.7%、23.1%和17.2%。

  ■長期生存組與短期生存組患者特征比較

  診斷為BM時，長期生存組患者更年輕，中位年齡53歲vs.59歲(P<0.001)。在長期生存組中HER2陽性患者占比59.1%(n=492)，HR陽性患者29.1%(n=242)，TNBC患者11.9%(n=99)。超過一半的長期生存患者(53.1%)原發腫瘤級別高(G3)。與短期生存組相比，長期生存組在BM診斷時ECOGPS更好(ECOGPS0-1：76.9%vs.51.0%)，新輔助化療后病理完全緩解率(pCR)更高(21.6%vs.13.7%)，BM病灶數更少(1個病灶：40.9%vs.25.4%；2-3個病灶：26.5%vs.26.7%；≥4個病灶：32.6%vs.47.9%)(P<0.001)。其次BM診斷時，長期生存組腦膜轉移(10.4%vs.17.5%)和ECM(73.6%vs.82.5%)發生率更低，無癥狀BM(26.5%vs.20.1%)更常見，接受放療和手術治療多于單純放療(38.5%vs.16.9%)(P<0.001)(圖1)。

  單變量分析顯示相同的預后因素與長期生存的相關性具有統計學意義。

  多變量分析顯示以下因素與更長的生存期相關(P<0.001)：年輕(<60歲vs.≥60歲，比值比[OR]0.59)，更好的PS(ECOG0-1vs.ECOG2-4，OR0.45)，更少的BM病灶數量(1vs.2-3vs.≥4，OR0.79，0.46)，HR狀態(陽性vs.陰性，OR1.87)，HER2狀態(陽性vs.陰性，OR2.74)，BM診斷時ECM(有vs.無，OR0.65)以及BM診斷后化療的使用(有vs.無，OR2.19)。相反，原發BC新輔助治療后pCR(達到vs.未達到，OR1.8，P=0.069)，腦膜轉移(OR0.99,P=0.949)，BM診斷時臨床癥狀(有vs.無，OR0.94,P=0.726)與長期生存無相關性(圖5)。

  研究討論

  在該研究2889例BMBC患者中，887例患者為長期生存，長期生存定義為生存期超過15個月的患者。在既往資料中，對于腦轉移患者的長期生存無統一定義。根據SEER數據庫報道，TNBC合并BM患者中位生存期為6個月，三陽性患者為21個月。因此，在本研究中，這組預后不良的真實世界患者生存期＞15個月可以定義為長期生存。

  本研究發現多個因素與BMBC患者長期生存相關，包括年齡較小(60歲以下)、良好的ECOGPS、無癥狀的BM、HER2陽性、新輔助化療獲得pCR、BM病灶數量少、無腦膜轉移、在BM診斷時無ECM。該分析結果與其他文獻報道的一致。Altundag等人回顧性分析420例生存期超過18個月的BMBC患者，結果顯示年齡較小、ER陽性和BM病灶數量少與更長的生存相關。Lee等研究表明，PS、腦轉移數量、治療方式和腦轉移后的系統化療與更好的預后和更長的生存相關，但僅23.1%的患者生存超過12個月。

  Sperduto等人也報道了PS、年齡和不同亞型等因素使BMBC患者中位生存時間在3.4個月-25.3個月之間，并據此建立了一個診斷特異性分級預后評估（GPA）評分，以識別具有更長生存期、適合接受治療的乳腺癌患者。但本研究證實了既往已發表的評分系統敏感性和特異性均有限，通過既往臨床參數得分計算，患者可能被歸類到不能準確反應其預后的組別。

  另外，本研究的單因素分析顯示，新輔助化療后的pCR與BM患者更長的生存相關，而在多因素分析中則無相關性，可解釋為pCR與不同協變量，如亞型，分級和淋巴結狀態相關。同樣，在單因素分析中顯示腦膜轉移和無癥狀BM與較長的生存相關，但在多因素分析中并無相關性。其他報告也顯示，少數腦膜轉移患者1年生存率為20%。據此結果，在長期生存的患者中，有6.4%的患者經細胞學檢查證實存在腦膜轉移，這表明即使中位生存時間為3-4個月預后差的腦膜轉移患者中，也存在預后較好的亞組。單變量分析顯示，無癥狀BM患者更可能實現15個月以上的長期生存，在多變量分析中無顯著相關性的一個可能原因為BMBC登記中初次診斷為無癥狀BM的患者數量較少。此外，在單因素和/或多因素分析中，接受系統治療，即化療、內分泌或靶向治療與長期生存相關。

  研究結論

  綜上所述，年輕、更好的ECOGPS、BM病灶數量少、HR陽性、HER2陽性、BM診斷時無ECM以及BM診斷后系統治療等因素與BMBC患者長期生存相關。具有這些臨床特征的患者可能更適合實行強化治療策略。

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