胃癌ADC藥物相關不良事件的發生機制及管理策略

  抗體偶聯藥物（ADC）是一類由單克隆抗體通過連接子與細胞毒藥物偶聯而成的靶向生物制劑，通過靶向化療的方式將細胞毒藥物釋放至腫瘤細胞，發揮抗腫瘤殺傷作用。這一獨特機制使得ADC藥物在多種實體瘤中展現出優異療效。在胃癌治療領域，全球范圍內已有兩個ADC藥物獲批HER2陽性晚期胃癌適應癥：德曲妥珠單抗（T-DXd）和維迪西妥單抗（RC48）。其中，T-DXd作為全球一個在胃癌治療中實現后線長生存獲益的ADC藥物，開啟了胃癌HER2靶向ADC治療的新紀元。隨著ADC藥物在臨床的廣泛應用，藥物相關不良反應的管理也值得臨床重視。充分了解可能發生的不良反應、發生機制，并制訂管理策略，可很大限度發揮ADC藥物的治療優勢，讓更多患者獲益。近期，復旦大學附屬中山醫院劉天舒教授等人在《臨床腫瘤學雜志》發表了國內一個針對胃癌領域的ADC藥物相關不良事件管理的綜述，對當前胃癌領域ADC藥物的常見不良反應譜進行梳理，并探討其發生機制與臨床管理策略。現攫取重要內容如下，以供臨床醫生參考。

  ADC藥物的常見不良事件以及發生率

  多項研究證實了ADC藥物在胃癌患者的顯著療效，同時，其不良反應事件類型與其他抗腫瘤藥物相似。按照影響的器官組織，常見不良事件主要分為血液學毒性，如貧血、血小板減少、中性粒細胞減少；非血液學毒性，如消化道毒性、肝臟毒性、神經毒性、肺毒性、心臟毒性、眼毒性、輸液反應等。

  血液學毒性是ADC藥物常見不良反應之一，主要為全血細胞的降低等，嚴重血液學毒性可使患者出血或感染的危險指數增加，影響用藥周期。在接受T-DM1、T-DXd、RC48以及ARX788的胃癌患者中，均能觀察到血液學毒性（表1）的發生，包括貧血、血小板減少、中性粒細胞減少等。參考RC48的藥品說明書，血液學異常已被列為RC48治療的注意事項中，提示在接受RC48治療的患者可能會繼發血液學異常相關的感染。

  消化道毒性是腫瘤治療中的常見不良事件，在化療、靶向及免疫治療中均可觀察到，也是ADC藥物的常見不良反應，主要包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，癥狀通常為輕度，但仍然不同程度影響患者的生活質量。T-DM1、T-DXd和RC48治療的胃癌患者均觀察到惡心、嘔吐、腹瀉、便秘以及腹痛；T-DM1和RC48治療的患者還發生了腹脹；而ARX788治療的患者中僅觀察到腹瀉。

  ADC藥物引起的肝毒性主要表現為血清轉氨酶升高，在T-DM1、RC48以及ARX788治療胃癌的相關研究中均觀察到天門冬氨酸轉移酶（ALT）和丙氨酸轉移酶（AST）升高。T-DM1說明書的黑框警告也提示既往接受過T-DM1治療的患者中已經出現過肝毒性、肝衰竭及死亡。同時，轉氨酶升高也被列入RC48藥品說明書的注意事項中。而在接受T-DXd治療的胃癌患者未觀察到肝臟毒性。

  ADC藥物引起的神經毒性多見于以MMAE為載藥的ADC藥物中，主要原因在于周圍神經對ADC的非特異性攝取和MMAE的釋放，引起對微管依賴性軸突運輸的抑制，從而導致神經退行性變等。臨床中主要表現為感覺神經損傷，如各種感覺減退、感覺過敏等，嚴重者可能出現無法行走直至臥床不起等的重度依賴狀態。接受T-DM1和RC48的胃癌患者中均觀察到神經毒性，包括周圍神經病變和感覺減退。RC48以MMAE為有效載荷，在胃癌患者中有32.8%報告了感覺減退的不良事件（表1），并且根據其藥品說明書，一項在包括胃癌在內的實體瘤研究中有41.9%（165/394）的患者發生1-3級感覺減退，且大部分（78.8%，130/165）患者轉歸未恢復或未痊愈，因此感覺減退被列入RC48藥品說明書的注意事項中。而在T-DXd和ARX788治療的胃癌患者并未發生神經毒性不良事件。

  肺毒性也是腫瘤藥物的常見不良事件，在mTOR抑制劑、化療藥物、ADC藥物以及免疫藥物等中均有發生。ADC藥物引起的肺毒性主要表現為間質性肺病（ILD）或肺炎。當發生ILD時，輕癥時無明顯的臨床特征，在隨著病情發展，患者可能會出現呼吸困難、干咳、乏力、發熱、皮疹等全身癥狀。目前在接受T-DM1、T-DXd和ARX788治療的胃癌患者中均發生了ILD/肺炎（1.3%~20.0%），大部分為輕癥（1-2級），在對癥治療后大部分患者可緩解或治愈。

  抗腫瘤藥物相關的心臟毒性主要表現為心臟功能降低或室間隔運動明顯降低的心肌病、左心室射血分數（LVEF）降低、充血性心衰相關的癥狀等。ADC藥物相關的心臟不良事件發生率較低，多數為無癥狀。目前在ADC藥物治療胃癌的研究中，只有接受T-DM1治療的患者出現了LVEF下降，而在其他ADC藥物治療的胃癌患者中未觀察到。

  眼毒性一般包括眼表毒性和眼內毒性，ADC藥物相關眼毒性以眼表毒性更為常見，主要包括視力模糊、角膜炎干眼癥和微囊性上皮損傷。在接受ARX788治療的胃癌患者中出現了干眼癥（63.3%，均為1~2級）、角膜上皮損傷（23.3%）、視力模糊（13.3%）及視力障礙（10.0%）等眼毒性不良事件。此外，在一項包括胃癌在內的HER2陽性實體瘤患者中接受ZW49治療，也觀察到43%（33/77）的角膜炎發生。其他ADC藥物治療的胃癌患者中未發現眼毒性。

  輸液反應通常表現為以下一種或多種癥狀：潮紅、寒戰、發熱、惡心、嘔吐、疼痛、頭痛、眩暈、皮疹、乏力、呼吸困難、低血壓、哮鳴、支氣管痙攣及心動過速等。ADC藥物治療相關輸液反應的發生率較低，根據藥品說明書，經T-DM1、T-DXd和RC48治療的患者發生輸液相關反應的發生率分別為1.6%-4.0%、2.6%和2.5%，且大部分為輕癥。

  ADC藥物不良事件的發生機制

  理想狀況下，ADC藥物可通過抗體的靶向作用直接將細胞毒藥物遞送到達腫瘤細胞，從而降低傳統化療藥物引起的不良反應。但由于目前技術限制及工藝等原因，加之以不同種類ADC藥物的抗體特異性、連接子的穩定性以及所使用的細胞毒性藥物種類差異，仍可能導致多種不良反應。根據是否作用于靶抗原，ADC藥物的不良事件發生機制可分為靶點依賴毒性和非靶點依賴毒性：

  靶點依賴毒性：ADC藥物與具有靶抗原表達的正常發生特異性結合、內化后，釋放載藥引發的細胞毒性。理想的靶抗原只在腫瘤細胞表面高表達而在正常細胞表面低表達或不表達，但實際上，正常細胞也會有一定程度的靶抗原表達，導致ADC藥物被錯誤遞送到正常細胞中，引起靶點依賴毒性。

  非靶點依賴毒性：指ADC藥物對不表達靶抗原的器官或細胞產生的毒性：①ADC藥物的IgG抗體部分與Fc受體非特異性結合，介導非腫瘤細胞攝取ADC藥物，進而產生細胞毒性；②非特異性內化機制能內吞整個ADC藥物或游離載藥進入正常細胞，引發非靶點依賴毒性；③由于連接子的不穩定性或細胞外蛋白酶作用等其他因素，導致載藥提前在體液循環、非腫瘤組織或者腫瘤微環境中釋放，引起脫靶相關性的毒副作用。

  此外，ADC藥物相關的不良事件也與載藥有關。胃癌領域相關HER2-ADC藥物載藥主要包括微管蛋白抑制劑（DM1/DM4和MMAE/MMAF），以及DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑（DXd、SN38）。其中微管蛋白抑制劑可與細胞質的微管蛋白結合從而阻滯細胞周期的G2/M期，導致細胞凋亡，但同時其也對快速增殖的正常細胞具有細胞毒作用；拓撲異構酶Ⅰ抑制劑可通過與拓撲異構酶Ⅰ-DNA復合物穩定結合，進而阻滯DNA復制，導致細胞死亡。

  ADC藥物不良事件的管理策略

  ADC藥物總體安全性良好，劑量調整和（或）對癥治療為有效的管理方式（表2）。根據已獲批胃癌適應癥的ADC藥品說明書，通常的劑量調整策略為：①出現1級不良事件時，無需特殊處理；②出現2級時，暫停給藥并對癥治療，直到恢復至≤1級，之后按原劑量給藥或降低1個劑量水平治療；③出現3級時，暫停給藥，對癥治療，直至恢復至≤1級或2級，之后按原劑量給藥或降低1個劑量水平進行治療；④出現4級時，暫停給藥并對癥治療，直至恢復至≤1級，之后按降低1個劑量水平進行治療，若對癥治療3周仍不恢復，可考慮終止治療。

  但不同ADC藥物的劑量調整策略不同。在用藥期間，應密切監測不良反應，對于可能產生的嚴重后果進行積極預防或給予支持治療。對于難處理的不良反應，應及時開展多學科會診，詳細管理原則除藥物說明書外，也可參考各大指南和共識推薦。以下針對已獲批胃癌適應癥的ADC藥物常見不良事件的管理要點進行概述。

  血液學毒性管理

  在接受ADC藥物后出現貧血不良事件的患者，應根據患者臨床癥狀、惡性腫瘤病程、治療反應等評估輸血帶來的獲益和風險，選擇恰當的治療方案，必要時給予促進紅細胞生成的藥物或紅細胞輸注等。

  對出現血小板減少的患者，應采取促進血小板生成治療。當患者的血小板數量≤10×109/L時，應采取預防性輸注血小板或輸注血小板和重組人血小板生成素（rhTPO）；當血小板數量范圍為10×109/L~75×109/L時，使用rhTPO和/或組重人白細胞介素-11；當血小板數量范圍為75×109/L~100×109/L時，密切觀察患者的血小板及出血情況。

  當患者接受ADC藥物治療出現中性粒細胞減少時，可以應用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療。對于發熱性中性粒細胞減少風險高危（＞20%）或中危（10%～20%）合并其他風險因素的患者，可給予G-CSF預防治療；若患者的中性粒細胞絕對計數＜100個/mm3預期并將持續1周以上時，可給予預防性抗感染治療；若患者體溫＞38℃時，應及時給予經驗性抗生素治療，并進行檢查明確病原體，隨后調整治療方案。

  非血液學毒性管理

  ①消化道毒性管理

  對于ADC藥物引發的消化道毒性中，尤其是惡心和嘔吐事件，不僅要考慮事件的嚴重程度還應考慮癥狀的持續時間。即使是輕度的惡心事件，如果持續時間較長，也會顯著影響患者的生活質量和治療依從性。T-DXd被ASCO指南歸類為中風險致吐藥物。本綜述中對于T-DXd相關惡心和嘔吐的處理參考了ASCO指南和意大利腫瘤專家建議，提出以下流程：

  治療的第1周期：地塞米松+5-HT3受體拮抗劑（或在特定情況下，地塞米松+5-HT3受體拮抗劑+NK1受體拮抗劑）：

  第1天，選方案是在T-DXd輸注前給予地塞米松8mgiv+帕洛諾司瓊0.25mgiv（或0.5mgp.o.）；替代方案為在輸注前給予地塞米松8mgiv+昂丹司瓊8mgiv（或8mgp.o.bid）或其他半衰期較短的5-HT3受體拮抗劑；

  第2-3天，地塞米松4mgp.o.或8mgp.o.（qd）加或不加甲氧氯普胺10mg片劑（tid，若療效不佳則聯合）。

  第2周期開始：地塞米松+5-HT3受體拮抗劑（或當療效欠佳，地塞米松+5-HT3受體拮抗劑+NK1受體拮抗劑）。如果患者在第1周期內預防效果較好，則保持此方案；如果患者在第1周期內未得到良好控制，從第2周期開始，建議按如下方式升級止吐方案：

  在本輪治療周期的第1天給予地塞米松12mgiv+奈妥吡坦300mgp.o.+帕洛諾司瓊0.5mgp.o.；

  第2-4天，地塞米松8mgp.o.（qd）±甲氧氯普胺10mg片劑（tid）；

  如果升級了止吐方案仍惡心或嘔吐的患者，在第1-4天推薦聯合奧氮平5-10mgp.o.（qd）。

  對于晚期爆發性惡心癥狀，第4天開始：甲氧氯普胺10mgp.o.（tid）加或不加地塞米松4mgp.o.（qd），直至消退。也可使用苯二氮卓類藥物（如勞拉西泮）。

  ②肝臟毒性管理

  在ADC藥物治療期間，應密切關注肝臟毒性，及時停用可疑的肝損傷藥物是肝臟毒性管理的重要的治療措施。目前在多個HER2-ADC藥物中均發現肝臟毒性不良事件，包括T-DM1、RC48、ARX788。對于接受RC48治療的胃癌患者中，應密切檢測患者的肝功能指標，當出現3級轉氨酶升高時應該及時暫停給藥，并給予對癥治療，待恢復至0-2級或治療前水平后再繼續治療。

  而在接受T-DXd治療的胃癌患者中，并未發現肝臟毒性的發生，參考其藥品說明書，若出現輕度肝損傷（總膽紅素≤ULN和任何AST＞ULN或總膽紅素＞1-1.5倍ULN和任何AST）或中度肝損傷（總膽紅素＞1.5-3倍ULN和任何AST）時，尚無需調整劑量；但對于中度肝損傷患者，由于暴露量可能增加，應密切檢測與DXd相關毒性的增加。

  ③神經毒性管理

  如果患者在治療過程中出現周圍神經病變，可給予B族維生素營養治療；當患者出現神經痛的癥狀時，可使用神經性疼痛阻滯劑，比如加巴噴丁、普瑞巴林等。RC48治療期間，患者發生2級神經毒性不良事件，應暫停用藥并給予對癥治療，直至恢復至0-1級或治療前水平后繼續治療；如發生3級事件，應停止治療，若醫生認為繼續治療對患者更有利，則暫停用藥，對癥治療，直至緩解到0-1級或治療前水平后繼續治療。此外，應當實時監測患者是否有新發或加重的感覺異常癥狀或體征，必要時應請神經專科醫生進行鑒別診斷和治療。

  ④肺毒性管理

  接受ADC治療的患者一旦疑診ILD或肺炎，應嚴格進行ADC藥物劑量調整或終止治療，并開始糖皮質激素治療，同時應請呼吸科醫生和影像科醫生會診。目前在ADC相關的肺毒性的檢測、診斷與管理方面T-DXd更有前瞻性，以下參考《T-DXd相關ILD/肺炎的多學科臨床管理指南》及《抗腫瘤藥物相關間質性肺病診治專家共識》，在T-DXd治療期間，如果患者出現ILD或肺炎可根據以下流程處理：

  對于1級ILD/肺炎，應暫停治療并立即開始激素治療（潑尼松≥0.5mg/kg/天）。激素治療后，如果患者癥狀在28天內好轉，可維持原劑量的治療；如果患者在28天后好轉，則進行第1次降低劑量的治療。

  對于≥2級的ILD/肺炎，應永久停止治療，并立即給予至少14天的1mg/kg/天潑尼松或等劑量的口服藥物的治療，如果癥狀好轉，開始激素減量治療（減量過程需≥4周）。

  ⑤心臟毒性管理

  在應用ADC藥物治療前，應對患者進行全面評估，包括家族史和個人史，充分識別風險因素，規范合并心血管疾病的治療，治療期間也需要定期進行心電圖和心臟超聲的檢查，必要時給予患者包括超敏肌鈣蛋白等心肌標志物的檢測。目前已獲批胃癌適應癥的ADC藥物暫未發生心臟毒性相關不良事件，僅有接受T-DM1治療的胃癌患者中有1.3%的患者發生LVEF降低，可能與ADC藥物和心肌細胞HER2蛋白結合并釋放載藥相關。

  ⑥眼毒性管理

  ADC藥物引起的眼毒性可按如下的管理策略對癥治療：

  當發生1級不良事件時，應使用無防腐劑的人工眼淚，控制炎癥和促進健康角膜上皮細胞的分化，同時繼續原劑量治療；

  當出現2~3級時，暫停治療，使用自體血清滴眼液進行眼部治療，待眼部不良事件緩解后，可降低1個劑量水平進行治療；

  當出現4級時，需永久終止治療。

  ⑦輸液反應管理

  ADC藥物的輸注規范是保證藥物療效及安全的重要前提。其中，若患者在初次接受T-DXd輸注時長＞90min，且耐受性良好，后續輸注時長可＞30min；RC48的輸注時間通常建議在60min左右。在患者輸注過程中或之后，若出現輸注相關癥狀，應及時中斷輸注，給予糖皮質激素或抗組胺藥對癥治療；若發生危及生命的輸液相關反應，則需永久終止治療。

  值得強調的是，使用ADC藥物前對胃癌患者進行有效的不良事件管理教育是建立治療預期和使患者積極參與疾病管理的重要組成部分。建議患者及時報告治療后出現的不良事件，尤其是出現以下癥狀時，如肺毒性癥狀（咳嗽或呼吸短促）、周圍神經毒性癥狀（手或腳麻木或刺痛或肌肉無力）、疑似肝損傷的癥狀（右上腹痛/不適、尿色暗或黃疸）、眼部癥狀（任何視力變化、眼睛干、視力模糊）、心血管功能不全癥狀（心悸）等，以便及時調整治療方案。同時臨床醫生在給予患者ADC藥物治療期間，應對患者進行密切監測，當不良事件發生時應給予及時地科學管理，如調整治療方案或及時停藥等。并且當患者接受ADC藥物后出現常規治療無法緩解的不良事件時，主治醫師應及時聯合專科醫生進行會診，實施多學科綜合管理，從而保障患者的生命安全。

  總結

  新一代ADC藥物在展現優異抗腫瘤療效的同時，臨床獲益/風險比仍是臨床決策必須衡量的因素。因此充分了解ADC藥物可能發生的不良事件、發生機制及管理策略，對臨床上更好應用ADC藥物十分重要。總體而言，ADC藥物相關的不良事件可控可管理，通過早期積極監測、及時對癥治療、分級明確管理和多學科合作等措施，可對ADC藥物相關不良事件進行較好預防和控制，從而使ADC藥物在腫瘤患者的治療中發揮較大效益，讓更多的患者獲益。

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