術后立體定向放療聯合ADC治療腦部轉移瘤：是機遇還是挑戰？

  由于大量的神經認知發病率和嚴峻的預后，腦轉移的進展是癌癥可怕的并發癥之一。肺癌患者有特別的理由擔心。在某些情況下，他們發生腦轉移的幾率是1:2，某些類型的肺癌甚至更有可能擴散到大腦。立體定向放射治療(SRT)是腦轉移瘤(BrM)患者的基本治療方式，但部分患者會發生放射性壞死(RN)。然而，有些抗體-藥物偶聯物(ADC)已顯示出顱內療效。在本文中，我們將聊一聊術后立體定向放療治療腦轉移瘤的優劣勢，以及使用它聯合抗體-藥物偶聯物（ADC）治療后——會取得出乎意料的效果嗎？

  腦轉移成為惡性腫瘤主要負擔

  腦轉移是實體惡性腫瘤的主要負擔，在人表皮生長因子受體2(HER2)陽性乳腺癌中尤其值得關注。多達15%的轉移性乳腺癌患者在其各自的病程中會發生腦轉移，這使得轉移性乳腺癌成為所有實體瘤中僅次于肺癌的第二大腦轉移原因，據報道，在三陰性和her2陽性疾病中發病率較高。總體而言，腦轉移的發病率在過去20年中一直在上升，這通常歸因于全身性治療方案的進展導致總生存期延長，以及在主要輔助治療后復發的患者中，假設發生了向更侵襲性表型的轉變。對無癥狀患者的篩查和隨后對無癥狀腦轉移的診斷可能進一步促進了這一觀察結果。

  腦轉移瘤目前的治療現狀

  全腦放療(WBRT)、立體定向放療(SRT)、立體定向放射外科(SRS)和神經外科等局部治療一直是腦轉移瘤的主要治療方法，但患者的預后通常仍然較差，中位總生存期為2~16個月，結局因轉移性乳腺癌亞型而異。據報道，her2陽性轉移性乳腺癌腦轉移患者的總生存期超過24個月。對于這類患者，當不能進行SRT或SRS時，針對預防WBRT相關神經認知功能下降的系統性治療已成為WBRT的一種有吸引力的替代方案。由于小分子酪氨酸激酶抑制劑(tki)相對分子質量較低，因此全身治療領域的研究起初集中在tki上。相反，由于血腦屏障(BBB)，抗體和抗體-藥物偶聯物(adc)等大分子藥物被認為無效。然而，由于BBB在轉移部位被破壞，并被具有更高內皮開窗的血-腫瘤屏障所取代，因此較大的分子也可能穿透腦實質。事實上，64cu標記的曲妥珠單抗顯示了腦轉移，并且有幾個病例系列報道了ADCT-DM1(ado-trastuzumabemtansine)對乳腺癌腦轉移的潛在活性。

  ADC藥物治療腦轉移瘤

  曲妥珠單抗-deruxtecan(DS-8201a)是一種新型her2靶向ADC，由與曲妥珠單抗相同氨基酸序列的人源化her2靶向單克隆抗體(MAAL-9001)、在血漿中穩定的可切割分子連接子和deruxtecan組成，deruxtecan是一種具有高抑制效力和高膜通透性的拓撲異構酶-i抑制劑13,14。曲妥珠單抗-deruxtecan的藥物與抗體比值為8:1，因此高于包括T-DM1在內的較早一代adc。在前瞻性隨機destiny-breast-03研究中，與T-DM1相比，曲妥珠單抗-deruxtecan對既往T-DM1治療后進展的her2陽性轉移性乳腺癌具有臨床相關活性，并且無進展生存期(PFS)延長(風險比(HR)0.28,95%置信區間(CI)0.22~0.37)。雖然基線時腦轉移穩定的患者結局相當(HR=0.25)17，但曲妥珠單抗-deruxtecan對活動性腦轉移的潛在活性數據有限。

  人表皮生長因子受體2(HER2)陽性乳腺癌腦轉移(BM)患者是一個難以治療的人群。在小型臨床系列研究中，美曲妥珠單抗(T-DM1)在這部分患者中顯示出潛在的活性。KAMILLA是一項正在進行的IIIb期研究，在既往接受過her2靶向治療和化療的her2陽性局部晚期/轉移性乳腺癌患者中對T-DM1進行研究。患者每3周接受1次T-DM13.6mg/kg(靜脈給藥)，直至出現無法接受的毒性、撤回知情同意或疾病進展。這項事后探索性分析評估了基線時BM患者的腫瘤緩解和臨床結局。主要觀察指標為較佳總緩解率(完全緩解+部分緩解)、臨床獲益率(完全緩解+部分緩解+持續≥6個月的疾病穩定)、無進展生存期、總生存期和安全性。這項探索性分析納入了一項前瞻性臨床試驗中的her2陽性轉移性乳腺癌和腦轉移患者，結果表明T-DM1在這一人群中有活性且耐受性良好。

  開展SRT+ADC聯合試驗的意義

  立體定向放射治療(SRT)是腦轉移瘤(BrM)患者的基本治療方式，但部分患者會發生放射性壞死(RN)由于抗體-藥物偶聯物(ADC)已顯示出顱內療效，因此研究者探索了了BrMSRT聯合ADC治療是否可能與有癥狀RN(SRN)風險增加相關。

  試驗方案

  這項回顧性隊列研究確定了在2014年1月1日至2022年10月24日期間因完整BrM接受了至少1個療程SRT的患者，以及接受了至少1劑曲妥珠單抗-美坦新(trastuzumabemtansine)、曲妥珠單抗-deruxtecan或sacituzumabgovitecan的患者。在包括神經放射學在內的多學科會議上，對不確定的影像學檢查進行了一般綜述。病歷和磁共振圖像由2名研究者(e.s.l和Y.Y.)審閱。沒有收集種族和民族數據，因為它們不是RN的已知危險因素。

  如果在ADC前≤7日或ADC后≤21日(約3個半衰期4)進行立體定向放療，則認為與ADC同時進行。如果切除后未發現存活的癌癥，或者如果治療后的BrM擴大而無過度灌注，并且使用皮質類固醇或貝伐珠單抗穩定，則對放射性壞死進行評分。將時間零點定義為初次SRT日期。對壞死的影像學證據進行RN評分。病例在后續高劑量再照射時截尾。后根據《不良事件通用術語標準》第5版對SRN進行分級。

  試驗結果

  98例患者(女性82例[83.7%]，男性16例[16.3%];中位年齡，55[IQR,27-77]歲)被納入。SRT至末次影像學檢查的中位時間為12.4(IQR,0~80.4)個月。全組24個月SRN累積發生率為8.5%(6.2%~11.0%)。單變量分析顯示，同時發生ADC與較高的SRN風險相關(SHR,4.01[95%CI,1.79~9.01](圖A)和多變量分析(SHR,4.31[95%CI,1.95-9.50])控制既往放療(SHR,2.99[95%CI,1.26-7.09])和BrM體積(SHR,1.14/cm3[95%CI,1.09~1.19]/cm3)。對于既往接受過放療的病灶，伴發ADC的24個月sRN風險為42.0%，不伴發ADC的24個月sRN風險為9.4%。在同時接受ADC治療的BrM中，特異性藥物與sRN風險無關(P=0.74)。156例同時接受ADC治療的BrM中有11例(7.1%)在SRT后觀察到4~5級sRN，而408例未同時接受ADC治療的BrM中有3例(0.7%)。

  試驗結論與產生的臨床意義

  據我們所知，這是對接受adc和SRT治療的BrM患者開展的較大規模研究，也是一項納入曲妥珠單抗deruxtecan和sacituzumabgovitecan的研究與SRT同時給予的抗體-藥物偶聯物與SRN風險增加相關。對于接受一個療程SRT的小BrM，這一風險是中等的，但對于較大的病灶和再照射并同時接受ADC治療的BrM，這一風險是顯著的。在所有adc中均觀察到類似的效應。

  總結與未來展望

  無論如何，既往研究表明ADC對性腦轉移具有臨床相關活性，并且在接受過治療的人群中，顱內和顱外緩解率相當。此外，PFS結果表明，盡管存在腦轉移，但疾病控制時間延長。因此，這些結果提示，在不需要立即局部干預的情況下，曲妥珠單抗-deruxtecan可安全地用于治療活動性腦轉移患者，并且更普遍地支持adc可能對中樞神經系統惡性腫瘤有興趣的觀點，

  然而，有必要在這方面進行進一步的臨床探索。高的局部控制率和良好的神經認知毒性使SRT成為BrM的基本治療。但在應用adc治療時，應警惕SRN的發生風險，并密切監測患者病情。未來關于SRT和adc的前瞻性研究應納入可改變的危險因素，包括劑量和分割。

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