PD-(L)1耐藥市場怎么樣

  2022年，僅K藥和O藥兩款PD-1抑制劑的銷售額就達到 291億美元，折合人民幣2022億元。而2022年，中國創新藥市場規模預計不超過1640億元。

  在壓倒性的數據面前，沒有人會懷疑PD-1的潛力。

  你可能會說，美國是美國，中國PD-1自有國情。畢竟國內的現實是，十幾款PD-1卷生卷死，PD-1價格擊穿地板。但實際上，國內PD-1市場仍然有一塊尚未被開墾的土地，那就是PD-1耐藥市場。

  PD-1雖然效果強悍，但也逃不脫耐藥的宿命。研究顯示，約60%患者對PD-1治療沒有應答，也有不少應答者在最初反應后出現了獲得性耐藥。更重要的是，潛在的耐藥機制在很大程度上仍然不為人知。

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  這導致PD-1耐藥領域存在很大的未滿足的臨床需求。如何安排這類患者的后續治療，克服PD-1耐藥問題，是擺在腫瘤治療面前的一大現實問題。

  更重要的是，隨著價格下降，對于國內患者來說PD-1已經觸手可及。這也意味著，如今PD-1的市場有多廣袤，未來PD-1耐藥的市場就會有多火爆。

  對于PD-1，我們還有很多未知，需要始終保持敬畏與進取之心。面對這樣一片應許之地，嗅覺敏銳的藥企也已經行動起來了。

  PD-1耐藥的應對之策

  正所謂，兵來將擋水來土掩。目前，研究人員正在探索多種方式，來應對PD-1耐藥。比如從腫瘤微環境入手，既然腫瘤微環境會影響PD-1的效果，那我們便可以從改變腫瘤微環境下手。改變腫瘤微環境的方式有多種，比如，可以通過PD-1聯合化療的組合療法，來改變腫瘤微環境，應對PD-1耐藥。

  具體來說，化療可以通過增加新抗原復合物提高癌細胞的免疫原性，誘導免疫細胞死亡，以改變腫瘤微環境中細胞因子環境。

  在臨床實驗中，PD-1聯用化療的效果也得到了證實。在一項臨床試驗中，接受PD-1治療后病情出現進展的患者，再次接受了化療藥物地西他濱聯合PD-1卡瑞利珠單抗的治療，結果顯示患者的無進展生存期，比僅使用PD-1單藥患者顯著延長。

  同樣，PD-1與抗血管藥物聯合應用，也能改變腫瘤微環境。腫瘤的生長和發展離不開血管的補給。血管不僅提供氧氣和營養物質，還清除廢物，可謂是腫瘤生長中的一大幫兇。抗血管生成藥物能夠逆轉由組織缺氧和免疫抑制細胞引起的免疫抑制，使得腫瘤微環境由免疫抑制型，轉變為免疫支持型，這對于抵抗癌癥的發展至關重要。

  而針對T細胞耗竭的情況，我們可以想辦法重燃T細胞的斗志。

  既然只靠PD-1發出的刺激信號，叫不醒裝睡的T細胞，那么可以通過作用多個靶點一起刺激T細胞。比如，通過PD-1和CTLA-4、LAG-3等免疫檢查點抑制劑協同治療。共抑制免疫檢查點受體的表達上調，能夠放大共刺激信號，以激活T細胞的戰斗力。

  LAG-3與PD-1這一對搭檔，便在試圖攻克PD-1耐藥問題。2023年ELC大會上，一項LAG-3單抗聯合K藥的臨床試驗展示出攻克PD-1耐藥的潛力。臨床試驗顯示，對PD-1/PD-L1耐藥的二線轉移非小細胞肺癌來說，在接受雙免治療后，83%的患者出現了腫瘤生長減速、目標病變縮小。

  當然，除了上述方法，對抗PD-1耐藥還有許多策略仍在研究中，比如溶瘤病毒聯合PD-1療法、ADC聯合PD-1療法、個性化的新抗原疫苗等等。

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