BRAF融合致奧希替尼耐藥，且PD-L1高表達，免疫治療能否奏效？

  奧希替尼是第三代EGFR-TKI，可靶向外顯子20T790M突變。然而，治療9-13個月后不可避免地會出現獲得性耐藥（AR）。盡管第三代EGFR-TKI的某些耐藥機制已被確定（如C797S和MET），但許多因素仍然未知，值得探索。BRAF基因的體細胞突變發生在3-8%的肺腺癌中，BRAF融合占NSCLC的0.2%。今天分享的案例是一位肺腺癌患者在對奧希替尼耐藥后，經NGS檢測到一種新的BRAF融合，即BTN2A1-BRAF融合，提示其可能是奧希替尼的一種耐藥機制。同時IHC發現PD-L1高表達（TPS=90%），患者接受度伐利尤單抗后療效不盡人意。

  病例介紹

  患者：女，53歲，無吸煙史。

  因左胸痛2個月，加重1周入院。CT掃描顯示左肺門有占位性病變；MRI顯示左額葉結節狀異常信號強度，懷疑為轉移性病變。通過支氣管內超聲檢查（EBUS）獲得的活檢樣本，病理診斷為NSCLC。免疫組織化學(IHC)染色結果TTF-1呈陽性，但P40呈陰性。患者被診斷為IIIc期（T3N3Mx）肺腺癌。

  患者首先接受了吉非替尼單一療法，并產生了良好的初步反應。左肺上葉占位性病變消退，周圍肺組織炎癥面積減少。MRI顯示左額葉轉移病灶消退。

  13個月后，觀察到疾病進展：左肺葉增大的不規則腫塊、數個阻塞性炎癥性肺炎、多個淋巴結受累和左側胸腔積液。通過血漿循環腫瘤DNA（ctDNA）測序分析，除了先前確定的EGFR19號外顯子缺失外，還存在TP53p.K132R。盡管使用“貝伐珠單抗+卡鉑+培美曲塞”治療4個周期，但仍觀察到疾病進展：左上葉腫塊變大，阻塞性肺炎加重。右肺及左斜肺裂可見小結節。左鎖骨下、縱隔及左肺門部分淋巴結腫大，懷疑有轉移。此外，左側胸腔積液仍然存在。該患者在接受保肝藥物谷胱甘肽治療后，出現了γ-谷氨酰轉肽酶異常升高（76U/L）的化療毒副作用。此外，患者還經歷其他不良事件，包括嘔吐、過敏和尿潴留。

  通過對左肺的穿刺腫瘤活檢樣本測序，檢測出EGFR擴增、MTOR突變和BRCA突變。隨后，患者接受了單周期“貝伐珠單抗+信迪利單抗”治療。通過cfDNA鑒定EGFR外顯子20存在T790M突變。根據結果，給予貝伐珠單抗和奧希替尼。患者反應良好并被診斷為疾病穩定（SD）。后續CT掃描顯示原發肺部病變消退，胸腔積液消退；并使肺不張得到一定程度的恢復。CT掃描還顯示淋巴結消退和左側胸膜增厚。腫瘤科醫生決定繼續使用奧希替尼治療。

  七個月后，隨訪疾病進展，原發性肺部腫瘤增大。觀察到明顯的左側胸腔積液，并伴有心包積液。部分胸腔積液被包裹，鄰近胸腔積液的左肺肺不張。通過基因測序檢出BTN2A1-BRAF融合、TGFBR1p.D104Y、MYC擴增和FANCG擴增等。同時IHC發現PD-L1高表達（TPS=90%）。因此，患者接受了度伐利尤單抗；然而，三個月后患者去世。

  患者臨床治療過程的時間線

  患者治療期間全部的測序結果

  這是第一個報道的BTN2A1-BRAF融合在奧希替尼的AR中的作用，提示其可能會是奧希替尼的耐藥機制。在某些情況下，免疫檢查點抑制劑聯合化療可以使轉移性非鱗狀EGFR敏感突變NSCLC患者受益。鑒于度伐利尤單抗常被用作晚期NSCLC的三線或后期治療，且該患者的PD-L1TPS較高（TPS=90%），因此該患者在治療后改用PD-L1抑制劑（度伐利尤單抗）。使用奧希替尼經歷疾病進展。然而，度伐利尤單抗對該患者的療效低于標準。該患者從PD-L1抑制劑中獲得的益處微乎其微，這與EGFR驅動突變陽性肺腺癌患者對免疫檢查點治療的陰性反應的報道一致。一般來說，EGFR驅動突變患者PD-L1表達水平較低，但該患者在EGFR陽性突變的情況下PD-L1的表達依然超過90%，這可能歸因于個體異質性。

  雖然早期免疫治療在突變陽性的患者中有所探索，但是多數均為單藥且效果差強人意，學術界一度認為攜帶確定突變的患者，是免疫治療的禁區。然而，隨著研究的不斷深入，越來越多的證據表明，在某些情況下，攜帶特定突變的患者也可能從免疫治療中獲益，尤其是免疫聯合治療，在靶向耐藥的患者中展示了不錯的療效。

  01O藥VsO+Y治療EGFR-TKI耐藥NSCLC二期研究結果

  NCT03091491是一項在新加坡三個臨床中心進行的隨機二期臨床試驗，納武利尤單抗（O藥）VsO藥聯合伊匹木單抗（Y藥）治療EGFR-TKI耐藥的EGFR突變NSCLC，單藥組患者出現疾病進展時允許交叉到聯藥組。隨機化分層因素為PD_L1表達和腦轉移。首要研究終點為總有效率，次要研究終點包括無進展生存期，總生存期和安全性。

  2017年4月至2018年12月間，納入了31例晚期NSCLC患者，PDL1表達：45.2%＜1%，51.6%≧1%,EGFR突變：64.5%19Del，32.3%L858R，45.2%T790M，腦轉移51.6%，治療史：三代EGFR-TKI61.3%，化療61.3%。14例T790M陽性患者中僅1例未接受過三代EGFR-TKI。

  結果顯示：

  中位隨訪時間24.3月，截至2019年6月臨床提前結束，所有患者均已經停藥。30例患者可供評估，僅聯藥組有一例患者部分緩解。O藥組的總有效率0%，疾病控制率40%，中位無進展生存期1.31月，有4例患者交叉到聯藥組，但均無響應。納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組的總有效率6.3%，疾病控制率43.8%，中位無進展生存期1.18月。所有患者的中位總生存期5.65月。16例腦轉移患者中有6例發生腦部病灶進展，13例出現腦部癥狀惡化。

  02替雷利珠單抗聯合化療治療靶向耐藥的EGFR+NSCLC

  研究納入未進行過全身化療，第一代或第二代EGFR-TKI后疾病進展并確認為T790M陰性的患者，或T790M陽性但在第三代EGFR-TKI治療后進一步進展的患者，或第三代EGFR-TKI作為一線治療后疾病進展的EGFR敏感突變患者40例，del19突變21例，L858R突變17例，G719X和其它EGFR突變各1例，腦轉移8例（20%），92.5%使用過1或2代EGFR-TKI，55%使用過3代EGFR-TKI，47.5%使用過1/2代和3代EGFR-TKI，37.5%之前使用過抗血管生成藥物。給予患者替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑治療，一年無進展生存率是首要研究終點，次要研究終點包括客觀有效率（ORR），疾病控制率（DCR）和安全性等。

  結果顯示，32例患者的客觀有效率59.4%，DCR90.6%，中位至緩解時間80（范圍41-93）天，中位無進展生存期和總生存期仍未成熟，截至2021年7月13日，仍有26例患者繼續在組內治療。

  17例EGFRdel19突變的ORR為59.4%，DCR率88.2%，而14例L858R突變ORR為42.9%，DCR為92.9%，但無顯著性差異。

  安全性方面，3級以上治療相關不良反應比例為32.5%，嚴重不良反應17.5%，7.5%的患者因不良反應停藥。

  03阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療治療驅動基因陽性NSCLC

  阿替麗珠單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇或培美曲塞治療晚期NSCLC的一項多中心回顧性研究。

  2015年7月至2021年7月間，研究納入97例晚期NSCLC，中位年齡60歲，95%腺癌，47%腦轉移，13%軟腦膜轉移，36%肝轉移。68例EGFR+，4例ALK融合，10例KRAS突變，2例RET融合和2例METex14跳躍突變。68例EGFR突變患者中有31例之前接受過奧希替尼治療。

  53例患者接受阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇，43例患者接受阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+培美曲塞。

  在可評估的73例患者中，ORR59%，DCR85%，中位PFS5.4月；EGFR突變患者（51例）的ORR57%，DCR82%，中位PFS5.1月；腦轉移患者（35例）的ORR60%，DCR83%，中位PFS5.8月；軟腦膜轉移患者（12例）的ORR42%，DCR84%，中位PFS4.3月；肝轉移患者（28例）的ORR64%，DCR85.5%，中位PFS5.1月。

  ITT人群，中位總生存期（OS）8.85個月，腦轉移患者中位OS8.1個月，軟腦膜轉移患者中位OS5.7個月，肝轉移患者中位OS8.6個月，EGFR突變患者中位OS為7.6個月。

  34%的患者需要化療藥物減量，培美曲塞相對紫杉醇的耐受性更好一些，減量比例更低。5例患者因大腸梗阻，頜骨壞死，蛋白尿，腎功能障礙和咯血終止貝伐珠單抗。1例患者因過敏反應和2例患者因免疫相關不良反應終止阿替麗珠單抗。2例患者死于胃腸穿孔。

  04信迪利聯合方案治療EGFR靶向耐藥

  近日《柳葉刀呼吸醫學雜志》宣布了ORIENT-31研究（NCT03802240）的第二次中期分析和生存分析結果。“ORIENT-31”是全球首個前瞻性、隨機、雙盲的3期研究，評估信迪利單抗聯合或不聯合貝伐珠單抗聯合化療（培美曲塞和順鉑）治療EGFR突變的局部晚期或轉移性非鱗狀細胞癌患者的療效，這類患者在接受EGFRTKI治療后發生進展。

  符合入組標準的患者，按照1:1:1的比例分為試驗組A(信迪利單抗+IBI305+培美曲塞+順鉑)；試驗組B(信迪利單抗+安慰劑2+培美曲塞+順鉑)；單獨化療組C(安慰劑1+安慰劑2+培美曲塞+順鉑)。主要終點是由IRRC根據RECISTv1.1評估的PFS。次要終點包括總生存期（OS）、研究者評估的PFS、ORR和安全性。

  信迪利單抗聯合化療PFS、OS均獲益

  在第二次中期分析中（截止2022年3月31日)，A組、B組和C組的無進展生存期(PFS)的中位隨訪時間分別為12.9個月、15.1個月和14.4個月。根據獨立放射審查委員會(IRRC)的評估，A組的中位PFS為7.2個月（95%CI：6.6、9.3），B組為5.5個月（95%CI：4.5、6.1），C組為4.3個月(95%CI:4.1、5.3)。與C組相比，B組PFS有統計學意義和臨床意義的改善，HR為0.72(95%CI:0.55、0.94,P=0.016)，達到預先指定的優勢邊界值。與單獨化療相比，A組的PFS獲益顯著，HR為0.51（95%CI：0.39、0.67，p<0.0001）。

  截止日期2022年7月4日，盡管單獨化療組的中位OS由于進展后的交叉而延長，但還是觀察到A組總生存期(OS)獲益的趨勢。A組和C組的中位OS分別為21.1個月和19.2個月，HR=0.98。在生活質量的探索性分析中，與C組相比，A組顯示EORTC生活質量問卷核心30(QLQ-C30)的全球健康狀況維度評分的惡化中位時間更長。

  安全性良好，與首次中期結果一致

  安全性結果與第一次中期分析的結果基本一致。特別是，與治療相關的≥3級不良事件在A組中為56%，在B組中為41%，在C組中為49%。該研究的安全性與之前報道的信迪利單抗和貝伐珠單抗研究中觀察到的一致，沒有新的或意外的安全信號。

  四藥/三藥聯合破冰TKI耐藥

  2021年ESMO公布了ORIENT-31研究的中期數據結果。IRRC的中位PFS在A組中為6.9個月，在B組中為5.6個月，在C組中為4.3個月。信迪利單抗聯合貝伐珠單抗+化療vs化療，PFS顯著延長（HR0.464，95%CI：0.337、0.639；p<0.0001）。信迪利單抗+化療vs化療顯示PFS獲益趨勢（HR0.750，95%CI：0.555、1.013；p=0.0584）。

  A組與B組的無效性分析未跨越無效性邊界。A、B和C組確認的ORR分別為43.9%、33.1%和25.2%。

  常見的3級或4級治療相關不良事件是中性粒細胞計數減少（A組20%vsB組18%vsC組18%）、白細胞計數下降（11%vs8%vs9%）和貧血（12%vs7%vs10%)。

  耐藥是靶向治療難以避免的，對于驅動基因陽性的NSCLC患者，后線使用免疫治療藥選擇合適的聯合用藥方案；不同突變基因對于免疫治療的效果不一，從已有的數據來看，EGFR患者比ALK融合NSCLC患者對免疫治療的應答率更高。

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