第三代EGFR?TKI 耐藥后診療策略專家共識

  所有晚期EGFR突變型NSCLC患者都不得不面臨的一個局面，就是TKI耐藥問題！面對這一道不得不面對的難關，所有經過TKI一線或二線治療的患者，NCCN指南所推薦：若患者存在T790M突變，推薦三代TKI奧希替尼；若沒有T790M突變或奧希耐藥的患者，則推薦化療標準治療。令人可惜的是，以鉑類為基礎的化療，中位PFS僅有4、5個月左右，療效十分有限！“耐藥”這件事就像是懸在所有患者頭頂的一柄達摩克利斯之劍，是一柄高懸頭頂的危險利刃，不知何時會落下。雖然三代EGFR-TKI讓很多肺癌患者成功“續命”，但是也難逃“耐藥”的宿命。近日，重慶肺癌精準治療協作組在中華肺部疾病雜志(電子版)發布的《第三代EGFR?TKI耐藥后診療策略專家共識》，為廣大臨床醫生和患者提供了診療的依據。

  一、文獻評價方法學

  二、耐藥評估及機制探索

  （一）耐藥評估

  共識1：對三代EGFR?TKI耐藥評估時，推薦對已知或高危疾病部位進行CT檢查來評估疾病進展，腦部增強MRI來排除腦轉移；血清學腫瘤標志物如CEA、SCCA和CYFRA21?1等可用于輔助評估疾病進展，NSE和ProGRP可用于輔助評估NSCLC是否發生SCLC轉化；ctDNA或CTC動態監測可輔助提前預判NSCLC進展可能(共識級別：1A)。

  （二）耐藥機制

  EGFR-TKI耐藥分為原發性耐藥和獲得性耐藥。兩者耐藥機制包括:EGFR依賴性耐藥、由EGFR旁路或下游信號通路激活導致的非EGFR依賴性耐藥，以及組織學或表型轉化,還有一部分患者耐藥機制未知。目前關于三代EGFR-TKI耐藥機制的研究中,奧希替尼的耐藥機制報道多,為清晰,本共識中針對三代EGFR-TKI耐藥機制的闡述將以奧希替尼為代表展開。

  1.原發性耐藥:

  原發性耐藥是指腫瘤基于生物學或遺傳特性而對初始治療無響應,或患者在接受EGFR-TKI治療3個月內不僅無證據顯示客觀緩解而且存在疾病進展。原發性耐藥可能的機制主要包括:治療初始即已存在對EGFR-TKI治療不敏感的其他EGFR突變；其他信號通路共突變如抑癌基因PTEN缺失或突引起PI3K/Akt信號通路異常活化、胰島素樣生長因子1受體IGF-1R)改變、核因子活化B細胞K輕鏈增強子(NF-KB)或生殖細胞中編碼BCL-2樣蛋白11的基因缺失BIM。所有EGFR-TKI難治性靶點或脫靶變異都能導致患者對相應EGFR-TKI產生原發性耐藥二代測序能夠發現患者基線是否存在上述相關基因共突變從而有助于判斷腫瘤初始的分子學特征。

  2.獲得性耐藥:

  獲得性耐藥是指腫瘤初始對治療藥物敏感或經初始治療后患者獲得緩解(PR/CR)或持續臨床獲益≥6個月而在后續繼續治療過程中出現的疾病進展,期間未接受其他系統性治療。

  共識2：原發性耐藥主要與治療初始已存在對TKI治療不敏感的其他EGFR突變或相關信號通路激活等有關，二代測序能夠鑒別這些分子異常，從而有助于判斷腫瘤潛在耐藥分子機制(共識級別：1A)。

  共識3：獲得性耐藥在第三代EGFR?TKI一線和二線治療后均可發生，兩者耐藥譜有所差異，主要包括EGFR依賴性、非EGFR依賴性、組織學及表型轉化及未知耐藥機制。其中，C797X突變是主要的EGFR依賴性耐藥機制，而MET擴增是最主要的非EGFR依賴性耐藥機制(共識級別：1A)。

  三、耐藥后檢測

  共識4：對于第三代EGFR?TKI治療耐藥后廣泛進展的患者，強烈推薦使用一種或多種方法聯合進行廣譜分子檢測，以明確耐藥機制；首選組織樣本進行檢測，組織樣本不可及時可采用外周血ctDNA或其他體液樣本作為補充。除了分子檢測之外，建議同步行組織活檢以排除SCLC等組織學轉化(共識級別：1A)。

  四、耐藥后處理策略

  目前針對以奧希替尼為代表的三代EGFR-TKI耐藥機制的探索越來越清晰,可選擇耐藥后治療方案也越來越多。總體上對于原發性耐藥,現階段尚缺乏充分的循證醫學證據,臨床實踐中通常會嘗試在原EGFR-TKI基礎上聯合化療或抗血管生成治療:而對于獲得性耐藥,無論是寡進展內進展還是廣泛進展都有多種治療手段可供選擇,臨床可根據患者疾病進展模式及不同耐藥機制進行相應治療選擇。

  （一）寡進展

  寡進展是指患者經EGFR-TKI治療后體內病灶總體控制良好,但出現不超過3個受累器官的5個病灶。

  共識5：對于經第三代EGFR?TKI治療耐藥后出現寡進展的患者，推薦在先前EGFR?TKI基礎上聯合局部治療，如手術或立體定向放療(SBRT)(共識級別：1A)。

  （二）顱內進展

  共識6：對于經第三代EGFR?TKI治療耐藥后出現顱內進展的患者，推薦在原先EGFR?TKI基礎上，基于腫瘤的位置、大小和患者身體情況等綜合評估后聯合手術和／或放療治療；對于進展累及腦膜的患者，可考慮第三代EGFR?TKI加倍劑量治療(共識級別：1A)。

  (三)廣泛進展

  對于接受三代EGFR-TKIs治療耐藥后出現廣泛進展的患者建議更換系統性治療方案。目前對于經三代TKI治療失敗廣泛進展的患者中國臨床腫瘤學會(CSCO)NSCLC診療指南一致推薦采用含鉑雙藥化療貝代珠單抗治療。針對存在不同耐藥機制的患者可參考現有的臨床數據,給予雙靶聯合治療靶向聯合化療/抗血管藥物等聯合治療策略，或換用其他類型EGFR-TKI免疫治療新型療法，如ADC藥物等治療手段。

  1.聯合治療

  針對三代EGFR-TKI治療耐藥后出現疾病進展的患者，以三代EGFR-TKI為基礎的聯合療法如雙靶聯合化療/抗血管治療顯示出一定臨床獲益,建議臨床根據患者不同耐藥機制及患者情況進行個體化治療策略選擇：

  (1)聯合或換用第一代EGFR-TKI或EGFR單克隆抗體:對于經三代EGFR-TKI二線治療耐藥后出現T790M/C797S反式構象突變的患者嘗試三代EGFR-TKI聯合第一代EGFR-TKI:出現T790M/C797S順式構象突變時,嘗試布格替尼聯合西妥昔單抗治療:對于經三代EGFR-TKI一線治療出現C797S單獨突變可直接換用一代/二代EGFR-TKI進行治療。

  (2)雙靶聯合:對于既往經三代EGFR-TKI治療耐藥后出現可靶向分子耐藥機制的患者推薦在先前EGFR-TKI基礎上聯合耐藥分子對應靶向藥物進行雙靶聯合治療。目前對于該研究較多的是針對奧希替尼耐藥后出現MET異常患者的治療對于經奧希替尼治療后出現MET基因擴增和/蛋白過表達的患者MET抑制劑聯合奧希尼可作為有效的治療策略。

  (3)聯合化療：一項回顧性分析納入44例既往經EGFR-TKI治療后進展的患者其中98%患者既往接受過奧希替尼單藥治療接受奧希替尼聯合化療(≥3線治療)治療,中位OS達到10.4個月,另一項單中心回顧性分析,評估在奧希替尼治療后進展的EGFRm+NSCLC中繼續奧希替尼聯合化療治療的療效.結果顯示,繼續接受奧希替尼聯合化療的患者的mPFS(7個月vs4個月P=0.032)和mOS(52.0個月vs40.5個月P=0234)高于不再接受奧希替尼的患者。

  (4)聯合抗血管生成藥物:盡管貝伐珠單抗聯合奧希替尼在多項研究中顯示陰性結果但抗血管生成藥物,特別是小分子靶向藥物,如安羅替尼、阿帕替尼等也是奧希替尼耐藥后可選的聯合策略之一。

  2.免疫治療

  目前已有文獻數據不支持對靶向治療后疾病進展的EGFR突變的患者常規應用免疫檢查點抑制劑(ICIs)單藥治療。ICIs單藥在EGFR突的NSCLC患者中療效不佳與腫瘤突變負荷較低，及腫瘤組織中浸潤淋巴細胞水平較低有關,但EGFR突變的腫瘤細胞組成性增強原癌基因信號轉導使PD-L1表達上調,從而介導免疫逃逸,提示EGFR-TKI耐藥后應用免疫治療存在潛在獲益可能。ICIs與化療和/或抗血管生成治療聯用在EGFR-TKI治療后耐藥患者中的療效已被初步證實，如ORIENT-31臨床研究證明了信迪利單抗聯合貝代珠單抗類似物IBI305治療三代EGFR-TKI的療效。

  3.新藥臨床研究

  細胞毒性藥物-抗體偶聯制劑(ADCs)是一種將可靶向腫瘤抗原的特異性單抗和具有高效細胞毒性的小分子化療藥物通過連接子偶聯而成的新型藥物可利用抗體與腫瘤抗原間的特異性結合.將小分子化療藥物輸送到腫瘤細胞，發揮腫瘤殺傷作用。ADCs可克服多種三代EGFR-TKI耐藥分子機制，在三代EGFR-TKI耐藥患者顯示出良好的療效和安全性，如DS1062；

  雙特異性抗體在EGFR-TKI治療耐藥后多項分析展現出不錯的療效，如Amivantamab、AK112；

  為克服第三代EGFR-TKIs靶向耐藥，多種第四代EGFR也處于早期臨床研究階段。如JBJ-04-125-02、BLU-945、BLU-701等。

  共識7：對于經第三代EGFR?TKI治療耐藥后出現廣泛進展的患者，針對不同耐藥機制，推薦給予相應的聯合治療如雙靶聯合治療、靶向聯合化療／抗血管治療或免疫聯合化療／抗血管等治療手段，同時鼓勵符合條件的患者積極參加新一代EGFR?TKI及新型療法如ADC藥物等正在進行的臨床試驗(共識級別：1A)。

  五、耐藥治療后隨訪管理

  共識8：第三代EGFR?TKI治療耐藥后進展的晚期EGFR突變NSCLC患者經積極治療后無臨床癥狀或癥狀穩定，應定期接受血清學腫瘤標志物及胸腹部增強CT等檢查；伴有腦、骨轉移者需要復查腦患者進行ctDNA、CTC動態監測有助于判斷預后和制定進一步的治療策略(共識級別：2A)。

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