Trop2 ADC肺癌III期臨床達PFS主要終點，淺談Trop2 ADC研發進展

  近年來，ADC作為一種備受關注的新型抗體藥物，其開發數量呈爆發式增長。除了經典熱門靶點HER2，Trop2成為了ADC產品上市的第二個熱點。全球范圍內，對Trop2藥物的研發正在蓬勃發展。Trodelvy是近年來備受矚目的產品之一，而阿斯利康/第一三共的DS-1062同樣在快速推進。此外，阿斯利康/第一三共公司擁有強大的ADC平臺，早已在DS-8201中得到了展示。

  正在研發的Trop2ADC

  戈沙妥珠單抗TROP2ADC

  全球TROP2ADC戈沙妥珠單抗（Sacituzumabgovitecan，Trodelvy，SG）繼ASCENT研究開創了ADC藥物治療三陰性乳腺癌的先河，在今年2月再獲FDA批準用于治療HR+/HER2-的不可切除或轉移性乳腺癌，這些患者曾接受過內分泌療法與額外至少2線系統性治療。基于在TROPiCS-02研究的亮眼表現，SG此次獲批一定程度上拓展了應用范圍。

  TROPiCS-02研究是一項全球、多中心、開放標簽的III期研究，543例患者按1：1的比例隨機分組，接受SG（第1、8天靜脈注射，10mg/kg，周期為21天）或醫生選擇治療（TPC，艾立布林、卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱），直到疾病進展或出現不可接受的毒性。這些HR+/HER2-mBC患者曾接受內分泌治療、CDK4/6抑制劑和2-4線化療的方案。

  主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、臨床獲益率（CBR）和緩解持續時間（DOR），以及安全性、耐受性等。

  在2022年ASCO會議上公布的PFS結果顯示，SG較TPC顯著延長PFS，兩組中位PFS為5.5vs4.0個月（HR=0.66，P=0.0003）。在所有標志性時間點存活且無進展的患者比例均較高，SG治療組1年無進展的患者比例是TPC治療組的3倍（21%vs7%）。

  在2023年ASCO會議上公布的最終OS分析也證實了在經過預處理的內分泌耐藥HR+/HER2-mBC患者中，SG優于單藥CT具有臨床意義的OS益處（中位OS:14.5vs11.2個月；HR=0.79;95%CI，0.65-0.95)。

  DatopotamabderuxtecanTROP2ADC

  第一三共和阿斯利康合作開發DS-1062也是一種以Trop2為靶點的ADC，用于治療轉移性乳腺癌和轉移性非小細胞肺癌。

  2023年7月3日，阿斯利康/第一三共宣布Trop2ADC新藥Datopotamabderuxtecan治療非小細胞肺癌III期臨床中期分析最新結果，TROPION-Lung01設置了PFS、OS兩個主要終點，中期分析達到了PFS主要終點，Trop2ADC相比多西他賽治療組有改善。但研究OS數據不成熟，OS沒有達到統計學顯著改善，需要繼續觀察以評估最終OS數據。安全性方面，與之前的安全性信號一致。具體數據將在即將召開的醫學會議上公布。

  此外，在NSCLC領域Dato-DXd也在探索與免疫檢查點抑制劑聯用的療效。今年ASCO年會上公布了Ib期臨床TROPION-Lung02研究最新結果，進一步證實了Dato-DXd聯合帕博利珠單抗±鉑類化療在初治或經治且無可靶向基因組改變的晚期NSCLC患者中的顯著療效和良好安全性。

  研究結果顯示，在一線治療人群中，雙聯組的ORR為50%，其中15例為經確認的部分緩解（PR），2例為未經確認的PR；三聯組的ORR為57%，其中1例為經確認的完全緩解（CR），29例為經確認的PR。此外，雙聯組和三聯組的DCR均為91%，中位DoR均尚未達到。

  在總人群中，雙聯組的ORR為38%，三聯組ORR為49%。兩組DCR分別為84%和87%；中位PFS分別為8.3個月和7.8個月，但數據尚未成熟。

  Dato-DXd當前有7項III期臨床試驗進行中，分布在肺癌和乳腺癌領域。TROPION-Lung01針對2-3線NSCLC，這將是Dato-DXd的適應癥；TROPION-Lung07和08聯用K藥，分別用于PD-L1表達低于50%和高于50%NSCLC患者的一線治療；AVANZAR則聯用PD-L1度伐利尤單抗（Imfinzi）頭對頭K藥。

  SKB264TROP2ADC

  SKB264是由科倫博泰研發的一款靶向TROP2的創新ADC，由靶向TROP-2的人源化單克隆抗體、可酶促裂解的Linker連接著新型拓撲異構酶I抑制劑組合而成。SKB264是靶向Trop-2進展的國產ADC，近期獲NMPA藥品審評中心（CDE）擬納入突破性治療品種公示，用于既往接受過至少二線系統化療的局部晚期或轉移性激素受體陽性（HR+）和人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的乳腺癌患者。此前，SKB264已獲得2項突破性療法認定，分別用于治療局部晚期或轉移性TNBC、EGFR-TKI治療失敗的局部晚期或轉移性EGFR突變NSCLC。不到1年，SKB264針對肺癌和乳腺癌兩大癌種，即將斬獲第3項突破性療法認定。

  2023年ASCO年會上以壁報形式公布了用于經治的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅱ期拓展研究數據。SKB264展示出卓有前景的療效和可控的安全性。

  這是一項針對復發或難治性局部晚期/轉移性NSCLC和其他腫瘤類型患者的I/II期多中心劑量遞增/擴展研究(NCT04152499)。所有NSCLC患者都接受了5mg/kgIVQ2W劑量的SKB264。數據截至2023年2月9日，中位隨訪時間為11.5個月。

  在39名反應可評估的患者中，ORR為44%（17/39），中位DoR為9.3個月，6個月DoR率為77%。對于EGFR野生型亞組（之前接受過中位2線治療，包括抗PD-1/L1），ORR為26%(5/19)，DCR為89%(17/19)，中位PFS為5.3個月，9個月OS率為80.4%。對于TKI耐藥的EGFR突變NSCLC亞組（50%也至少接受了一種化療失敗），ORR為60%(12/20)，DCR為100%(20/20)，中位PFS為11.1個月，9月PFS率為66.7%。

  67.4%(29/43)的患者有≥3級的治療相關不良事件(TRAE)。常見的≥3級TRAE（發生在≥5%的患者中）是中性粒細胞計數減少(32.6%)、貧血(30.2%)、白細胞計數(WBC)減少(23.3%)、口腔炎(9.3%)、皮疹(7.0%)，淋巴細胞計數減少(7.0%)。4級TRAE僅發生在中性粒細胞減少和WBC減少的情況下。23.3%(10/43)的患者因TRAE而經歷劑量減少。沒有神經病變或藥物相關的間質性肺病/肺炎的報道。沒有TRAE導致治療中斷或死亡。

  BIO-106TROP2ADC

  百凱醫藥用其專有的TAMTM有效載荷技術開發了BIO-106，以實現均勻的高載藥量，使BIO-106具有更佳的治療窗口和安全性。百凱醫藥擁有BIO-106包括Trop-2抗體和Payload的全部國際自主知識產權。

  2022年4月，BIO-106I期臨床試驗申請（IND）獲得了FDA的批準，這項臨床研究稱為StarBridge-1，是一項I/II期，多中心，開放標簽研究，旨在評估BIO-106作為單一療法以及與帕博利珠單抗聯合用于晚期癌癥患者的安全性，藥代動力學和初步抗腫瘤活性（NCT05320588）。

  DB-1305TROP2ADC

  DB-1305是由映恩生物制藥（蘇州）有限公司研發的，于2022年6月進入臨床I/II期研究（NCT05438329）。

  DB-1305是通過酶促切割的四肽接頭將抗Trop-2抗體與新型拓撲異構酶I抑制劑P1021偶聯而成的靶向ADC。在體外，DB-1305選擇性地結合Trop-2陽性細胞并被內吞，呈現濃度依賴性細胞毒性。

  在體內，DB-1305在乳腺癌（MDA-MB-468）、結腸癌（COLO205）和肺癌（DMS-53）的小鼠模型中顯示出強大的抗腫瘤活性，相對于DS-1062療效顯著提高。DB-1305和載荷P1021的暴露水平在猴子和大鼠中沒有明顯的性別差異，也沒有明顯的蓄積。在食蟹猴GLP毒性研究中具有良好的耐受性，較高非重度毒性劑量（HNSTD）為80mg/kg，也顯著高于DS-1062的30mg/kg的HNSTD。

  ESG-401TROP2ADC

  ESG401是由詩健生物和聯寧生物共同開發一種創新型ADC，由人源化抗Trop2IgG1單克隆抗體通過專有的穩定可裂解接頭與拓撲異構酶I抑制劑SN-38偶聯組成，于2021年7月21日在國內獲批臨床。

  今年ASCO會議上詩健生物報告了ESG-401首次在人體研究中獲得的初步研究數據：在33例療效可評估的受試者中，12例受試者達到PR，ORR為36.4%，9例受試者達到SD（其中4例受試者達到持續≥24周的SD），DCR為63.6%。此外，最高劑量組的ORR為66.7%，DCR為83.3%；有效劑量TNBC患者的ORR為36.3%，DCR為63.6%；有效劑量HR+/HER2-BC患者的ORR為61.5%，DCR為76.9%。

  與研究藥物相關的不良事件（TRAEs）發生率為94.3%（33/35），3級及以上TRAEs發生率為34.3%（12/35）。常見的≥3級TRAEs（≥10%）是中性粒細胞計數降低、白細胞計數降低。初步研究結果顯示ESG401的安全性很好，不良反應譜有優勢，受試者可以進行長期治療。

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