2023年更新——免疫治療的神經系統并發癥以及管理

  在過去的十年中，免疫療法徹底改變了癌癥治療。隨著其越來越多地納入臨床常規實踐，免疫相關并發癥也越來越頻繁。準確的診斷和治療至關重要，目的是降低患者的發病率。本文旨在討論2023年與使用免疫檢查點抑制劑、過繼性t細胞療法和t細胞重定向療法相關的神經系統并發癥的各種臨床表現、診斷、治療和預后。小編還概述了與這些藥物臨床使用相關的新建議。

  免疫治療與其神經毒性

  與傳統化療相比，癌癥免疫治療提高了患者的生存率，且安全性更好，因此導致了癌癥治療模式的轉變。自第一種免疫檢查點抑制劑(ICI)伊匹木單抗(ipilimumab)于2010年獲批以來，已有更多藥物被引入標準腫瘤治療。近年來，包括過繼性細胞療法在內的其他形式的免疫治療也進入了臨床領域。

  這些治療進展伴隨著新的治療相關毒性。尤其是神經系統毒性，由于其潛在的顯著發病率而受到了極大的關注。隨著臨床試驗中越來越多的免疫療法和標準腫瘤治療，腫瘤科醫師、神經科醫師和參與這些患者治療的人員在臨床上熟練掌握這些情況變得越來越重要。

  與免疫檢查點抑制劑相關的神經毒性

  中樞神經系統并發癥

  腦炎

  在一項藥物警戒研究中，接受ICI治療的患者發生腦炎的估計比例為0.86%。ici相關腦炎的臨床表型常無特異性。臨床上，大多數患者表現為精神狀態改變，約30%的患者有癲癇發作。預后一般較好，但與細胞內自身抗體陽性相關的ici相關腦炎患者亞組的預后較差。

  腦膜炎

  可與前文所述的相關腦炎一起發生，也可單獨發生。在后者中，患者通常沒有提示中樞神經系統實質受累的明顯精神狀態改變或局灶性神經系統體征，除非有相關的顱內高壓。據估計，在接受ici治療的患者中，有0.38%發生了這種情況。然而，考慮到接受ici治療的患者頭痛的頻率，應考慮更頻繁的低度無菌性腦膜炎的可能性。臨床上，其癥狀與其他原因引起的感染性和非感染性腦膜炎相似，主要表現為發熱、頭痛、頸部疼痛以及惡心或嘔吐。癥狀平均在2個周期后出現，但可能在14個周期后出現。

  垂體炎

  垂體炎的分類多種多樣，垂體炎通常被歸類為內分泌irAE，而不是神經系統irAE。然而，由于其臨床表現與其他神經系統irAEs有重疊，因此需要神經科醫師注意其體征和癥狀。據估計，接受ICI治療的患者中有1.79%發生了垂體炎，其風險幾乎是未接受ICI治療的患者的300倍，發生于藥物開始治療后的中位時間為2.3個月。這種風險主要是由CTLA-4抑制劑而非PD-1抑制劑驅動的。

  CNS

  脫髓鞘脫髓鞘疾病是ICI治療相對少見的并發癥，在藥物警戒數據庫分析中未檢測到顯著信號。ICI治療與新發脫髓鞘疾病(如RIS、MS或急性播散性腦脊髓炎(ADEM))和已知多發性硬化的復發相關。臨床表現具有異質性，神經影像學表現無特異性。腦脊液通常是炎癥性的，大約60%的病例寡克隆帶陽性。與ici相關的脫髓鞘事件通常是單相的，大多數患者通過治療可部分或完全緩解癥狀。但對糖皮質激素治療反應不佳的腫塊型病變可發生在。有趣的是，已知有MS病史的患者可能有更嚴重的病程，在一項分析中，9例患者中有4例出現不良結局(殘疾或死亡)。

  視神經炎

  視神經炎可單獨發生，也可與其他部位的CNS脫髓鞘同時發生。它通常是雙側的、無痛的(與成人的經典視神經炎不同)，并常伴有視盤水腫。視力恢復通常較好，全身使用類固醇后可部分或完全恢復。

  周圍神經病變

  一項包括920例接受ICI治療的患者的研究估計周圍神經病變的總發生率為1.2%。已有多種表型的報道，包括孤立性多發性神經根病、炎性多發性神經根神經病(AIDP、CIDP)、顱神經病變、小纖維神經病、長度依賴性多發性神經病、多發性單神經炎和神經痛性肌萎縮。其中，常見的表現是急性多發性神經根神經病。臨床表現與特發性相似，但之前的感染前驅癥狀不常見。顱神經病變常累及面神經，通常與MRI上的異常釓強化相關。動眼神經、外展神經、三叉神經、前庭耳蝸神經和舌咽神經受累也有報道。大多數患者在糖皮質激素治療和停止免疫檢查點抑制劑治療后可實現臨床完全康復。

  重癥肌無力

  重癥肌無力ici相關的重癥肌無力(MG)經常與肌炎重疊。它通常發生于無MG病史的患者，但也有ICI治療引起MG加重的病例報道。

  電診斷參數與特發性MG相似，常伴發肌病。目前建議對AChR抗體進行常規篩查，從而促使在ICI治療期間對血清陽性患者進行更密切的神經系統監測，但這種方法的相對成本效益尚不明確。目前，我們建議對有提示神經肌肉接頭障礙癥狀的患者進行警惕篩查和評估，并建議對這一人群采取較低的密切監測或住院閾值。

  肌炎

  肌炎是常見的神經系統irAE，占所有病例的32%。通常在ICI給藥后的中位5-6周發生。臨床表現多樣，從癥狀輕微的高肌酸激酶血癥到嚴重的肌無力和橫紋肌溶解。肌無力的模式通常為肢帶型，常因原發性肌炎或合并MG而累及頸肌、延髓肌或呼吸肌。大多數病例有全身肌病的臨床或臨床旁證據。建議對伴有重復神經刺激的MG進行評估。電診斷檢查可用于針對適合活檢的特定肌肉。此外，所有患者均應接受血清肌鈣蛋白測定、心電圖和超聲心動圖檢查，以篩查心肌炎。在這種情況下，心臟MRI比超聲心動圖更敏感，如果超聲心動圖陰性，應繼續進行。

  ici相關神經毒性的臨床方案

  充分了解病史

  在接受免疫治療的患者中，并發癌癥使他們容易受到可影響神經系統的多種病變的影響。準確的癌癥治療史(包括化療、放療或手術干預)至關重要。還必須闡明免疫治療的類型、藥物起始和癥狀發生之間的時間關系以及末次給藥，因為臨床表現可能因所用藥物而異。

  嚴格完善檢查

  建議由有經驗的神經科醫師進行神經系統評估，以便準確定位和描述臨床癥狀。應特別注意與特發性irae相比，神經系統irae的獨特特征，例如在接受ici的患者中經常合并MG和肌炎(以及在這一人群中并發心肌炎的額外風險)。在開始免疫治療之前，還應對有已知神經系統疾病的任何患者進行基線神經系統檢查。還應進行全面的全身檢查，以尋找其他非神經系統irae的體征。

  多個并發綜合征的評估

  由于同一患者可能發生多個irae，因此應考慮并發多個綜合征，但應根據臨床表現進行檢查。有CNS癥狀的患者通常需要進行MRI(有或無對比劑)和腰椎穿刺，并評估細胞計數、蛋白質、葡萄糖等。推薦使用高質量的檢測方法進行腦脊液和血清副腫瘤自身抗體檢測，特別是當臨床表現類似于中或高危PNS時。建議對疑似癲癇發作或腦病的患者進行EEG檢查。對神經肌肉疾病患者應進行神經傳導檢查和肌電圖檢查。對于多發性神經病變，應通過檢查血紅蛋白A1C、維生素B12、TSH、HIV、梅毒和蛋白電泳來尋找其他原因。建議進行脊柱MRI檢查，以尋找腫塊病變或脊髓或神經根異常強化。

  按照嚴重程度進行干預

  疑似神經系統irae的治療應從保留ICI開始，直至確診。癥狀通常根據嚴重程度進行分級。輕度癥狀(如癥狀輕微的無菌性腦膜炎或周圍神經病變)通常可通過暫時停藥并進行臨床監測以緩解癥狀。由于ICI引起的脫髓鞘事件大多數為單期，因此對于有脫髓鞘病變神經影像學證據的無癥狀患者，繼續免疫治療可能是合理的，如果出現任何惡化，則及時停藥。

  對于中度癥狀(2級)，建議口服潑尼松(0.5~1mg/kg)3-4周，然后緩慢減量，mg、AIDP或腦炎除外，應立即開始靜脈注射甲基潑尼松龍。此外，考慮到病情迅速下降和呼吸系統損害的風險，所有AIDP或MG患者，無論嚴重程度如何，都應啟動IVIG或血漿置換。重度神經系統irAEs(3~4級)也應給予甲潑尼龍靜脈給藥，隨后口服類固醇減量。如果IV類固醇治療無改善，則急性期應考慮IVIG或血漿置換。對于副腫瘤抗體陽性的腦炎，建議長期免疫抑制。關于重新開始ICI治療的決策通常涉及在個體患者的癌癥、神經系統綜合征、持續的神經系統癥狀和治療目標的背景下，再挑戰的相對風險和獲益的討論。

  結論與未來展望

  隨著腫瘤免疫治療適應證的擴大，識別潛在的irAEs對于準確診斷和管理患者至關重要。臨床表現具有異質性，但有幾種不同的神經系統irae臨床模式，且隨著時間的推移而變得更加明顯。提高對ICANS的認識和降低CRS嚴重程度的治療措施，有望提高免疫效應治療的安全性。然而，對于罕見的激素無反應性ICANS病例，需要開發治療模式。

  雖然本文關注的是與腫瘤免疫療法相關的不良事件，但在許多癌癥類型中，這些新的免疫療法提供了良好的生存獲益。因此，我們預計免疫療法的適應證將繼續增長，這強調了神經科醫師、腫瘤科醫師和整個醫學界意識到這些重要的潛在并發癥的重要性。

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