“D+T”大殺四方 突破晚期肝癌生存瓶頸，1/4肝癌患者生存時間達4年！

  近年來，Tremelimumab（Imjudo）和Durvalumab（Imfinzi）一往無前，在多項實體瘤中取得了里程碑式的成果。繼進軍肝膽腫瘤后，去年年底被FDA批準用于治療轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），并在2023SGO年會上公布了新輔助Durvalumab/Tremelimumab聯合化療達到晚期卵巢癌PFS終點。日前，2023年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)世界胃腸癌大會上公布HIMALAYAIII期試驗的新結果,“D+T”對未接受過全身治療的不可切除肝細胞癌(HCC)患者在四年內表現出持續的、有臨床意義的總生存(OS)益處。

  來自Himalaya研究全球leadingPI、中國香港天下仁心醫療集團主席、國際肝癌專家廖家杰教授表示，“HIMALAYA研究為全球肝癌患者帶來令人鼓舞的消息。應用STRIDE方案作為晚期肝癌患者的一線治療方案，4年OS率達到25.2%，意味著在全球約有四分之一的晚期肝癌患者生存時間達到4年！根據此前公布的中國港臺數據來看，中國整體患者的OS數據可能更高！”

  PD-1/CTLA-4抑制劑

  要討論“D(Durvalumab)+T(Tremelimumab)”組合，就不得不講一下PD-1/CTLA-4抑制劑的由來。10月1日，2018年諾貝爾醫學和生理學獎終于揭開面紗，得獎的是熱門了多年的腫瘤免疫療法。獲獎者為美國科學家JamesP.Allison（詹姆斯·艾利森）和日本科學家TasukuHonjo（本庶佑）。他們二人的研究工作，極大推動了腫瘤免疫研究領域，最終引出了PD-1/CTLA-4抑制劑等免疫藥物的產生。

  艾利森的主要貢獻是在動物模型上證明了抑制CTLA-4能控制腫瘤生長，推動了CTLA-4抗體的轉化醫學、并后面促成了CTLA-4抑制劑成功上市。本庶佑的貢獻是發現了免疫系統的PD-1信號通路，開啟了一個全新的研究領域。

  “D+T”療法

  Durvalumab是一種抑制PD-L1與PD-1結合的IgG1κ單克隆抗體，可阻斷PD-L1與PD-1和CD80.12。Tremelimumab是一種靶向細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)的人免疫球蛋白G2單克隆抗體。鑒于兩者的作用機制互補，在基于Durvalumab的治療方案基礎上加用Tremelimumab將擴大臨床活性，通過實現新的T細胞應答，克服對PD-(L)1阻滯劑的原發性耐藥。Tremelimumab與Durvalumab聯合治療已在多種實體瘤中證明了其臨床獲益，并獲FDA批準上市。

  HIMALAYA肝癌一線

  2023年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)世界胃腸癌大會上公布了HIMALAYAIII期試驗的新結果顯示，阿斯利康的Durvalumab聯合Tremelimumab對未接受過全身治療且不符合局部治療條件的不可切除肝細胞癌患者在四年內表現出持續的、有臨床意義的總體生存獲益。

  在四年的隨訪中，新數據顯示:STRIDE方案（單次Tremelimumab定期間隔Durvalumab），與索拉非尼相比，死亡風險降低了22%（HR0.78；95%CI:0.67-0.92）。接受STRIDE方案治療的患者四年后存活率為25.2%，而接受索拉非尼治療的患者為15.1%，也就意味著STRIDE方案幫助全球約有四分之一的晚期肝癌患者生存時間達到4年！

  從具體的患者分析來看，應用STRIDE方案疾病得到控制的患者生存時間更長，4年的OS%達到驚人36.2%，這說明STRIDE方案一旦有效，患者生存將達到一個新的高峰！

  此前（2022年10月21日）FDA就已批準STRIDE組合用于不可切除肝細胞癌（HCC），基于HIMALAYAⅢ期試驗數據，適應癥為在Durvalumab的基礎上添加單劑量Tremelimumab治療不可切除肝細胞癌。

  HIMALAYA是一項開放標簽、多中心、全球Ⅲ期試驗，共納入1324名患者。該試驗的主要目標是STRIDE方案與索拉非尼的OS。結果顯示：在1級ALBI患者中，STRIDE方案的中位OS為23.43個月（95%CI，19.19-28.75），而索拉非尼的中位OS為19.02個月（95%CI，15.67-23.16）（HR，0.79；95%CI，0.62-1.01）。在2/3級ALBI患者中，STRIDE方案的中位OS為11.30個月（95%CI，9.33-14.19），而索拉非尼的中位OS為9.72個月（95%CI，7.23-11.76）（HR，0.83；95%CI，0.65-1.05）。

  此外，與索拉非尼相比，單藥Durvalumab產生了良好的OS結果，無論ALBI等級如何。在1級ALBI患者中，Durvalumab的中位OS為21.16個月（95%CI，17.38-25.86），而索拉非尼的中位OS為19.02個月（95%CI，15.67-23.16）（HR，0.91；95%CI，0.71-1.15）。在2/3級ALBI患者中，durvalumab的中位OS為12.29個月（95%CI，9.30-16.03），索拉非尼的中位OS為9.72個月（95%CI，7.23-11.76）（HR，0.87；95%CI，0.69-1.09）。

  POSEIDONNSCLC一線

  2022年11月10日，FDA已批準Tremelimumab與Durvalumab和鉑類化療聯合用于治療轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，且無致敏EGFR突變或ALK畸變。本次批準是基于POSEIDONⅢ期試驗數據，在隨訪4年后，總體生存率顯著提高，為肺癌患者提供了一種雙免疫聯合療法的新選擇。

  POSEIDON是一項隨機、多中心、主動對照、開放標簽研究，針對未接受過系統治療的轉移性NSCLC患者。患者被隨機分配到三個治療組：

  （1）Tremelimumab、Durvalumab和鉑類化療4個周期，然后每4周進行一次Durvalumab和維持化療。患者在第16周接受第五劑Tremelimumab治療；

  （2）Durvalumab加鉑類化療4個周期，隨后進行Durvalumab和維持化療；

  （3）以鉑類為基礎的化療6個周期，然后進行維持化療。

  POSEIDON評估無進展生存期（PFS）和OS作為主要終點。與基于鉑類化學療法相比，Tremelimumab聯合Durvalumab和基于鉑類化學療法在OS方面具有統計學意義和臨床意義的改善。

  在長期分析中觀察到的中位OS為14.0個月（95%CI，11.7-16.1），而單獨化療組為11.7個月（95%CI，10.5-13.1）（HR，0.75；95%CI，0.63-0.88）。死亡風險降低了25%。三聯方案的中位PFS為6.2個月（95%CI，5.0-6.5），而單獨化療組的中位PFS為4.8個月（95%CI，4.6-5.8）（HR，0.72；95%CI，0.60-0.86；2側P=.00031）。治療組1和3的總體反應率分別為39%（95%CI：34，44）和24%（95%CI：20，29）。兩個治療組的中位持續緩解時間（DoR）時間為9.5個月（95%CI：7.2，未達到）和5.1個月（95%CI：4.4，6.0）。

  常見的不良反應（發生在≥20%的患者中）是惡心、疲勞、食欲下降、肌肉骨骼疼痛、皮疹和腹瀉。3級或4級實驗室異常（≥10%）是中性粒細胞減少、貧血、白細胞減少、淋巴細胞減少、脂肪酶升高、低鈉血癥和血小板減少。

  對于體重30kg或以上的患者，推薦的Tremelimumab劑量為每3周靜脈注射75mg，Durvalumab1500mgIV和鉑類化療，共4個周期，然后是Durvalumab1500mg，每4周維持化療。應在第16周給予第五劑Tremelimumab（75mg）；對于體重30kg或以下的患者，推薦的Tremelimumab劑量為1mg/kg，Durvalumab劑量為20mg/kg。

  KGOG3046卵巢癌新輔助

  KGOG3046（NCT03899610）是一項單臂II期研究，旨在探討Durvalumab和Tremelimumab聯合化療在晚期卵巢癌中的協同作用，主要終點是12個月的PFS率。該研究納入23名可評估的IIIC/IV期新診斷上皮性卵巢癌患者。患者的中位年齡為60歲（范圍44-77歲）。患者IV期疾病（87.0%）和高級別漿液性癌（87.0%）。

  患者每3周接受一次卡鉑和紫杉醇、Durvalumab（1500mg）和Tremelimumab（75mg），共3個周期。隨后進行間隔減瘤手術。手術后，患者接受了3個周期的卡鉑和紫杉醇以及12個周期的Durvalumab（1120mg）。

  結果顯示，客觀緩解率（ORR）為95.7%，其中3名患者完全緩解（CR；13%），19名患者部分緩解（PR；82.6%），1名患者病情穩定（4.3%）。共有17名患者（73.9%）的腫瘤分類為R0，5名（21.7%）患者的腫瘤分類為R1，1名（4.3%）患者的腫瘤分類為R2。9名（39.1%）患者的化療反應評分（CRS）為3，13名（56.5%）患者的評分為2，1名（4.3%）評分為1。在入組的23名患者中，4名（17.4%）在接受多達3個周期的新輔助化療后獲得pCR，而沒有達到pCR的有19名（82.6%）。

  除了63.6%（P=0.021）的12個月PFS率外，24個月的PFS率為45%，30個月的PFS率為40%（P=0.093）。此外，常見的TRAE是皮疹（69.6%），2名患者分別因4級皮疹和肺炎而延遲IDS。然而，所有的TRAE均在使用類固醇后完全解決。

  根據分析的數據顯示，Durvalumab+Tremelimumab聯合化療的新輔助治療為晚期卵巢癌患者帶來希望。該研究在12個月達到63.6%（P=0.021）的PFS主要終點，并在30個月的隨訪中顯示出持久的反應。

  IMMUNOBILGERCORD18-1PRODIGE-57

  膽道癌二線

  IMMUNOBILGERCORD18-1PRODIGE-57研究的中期結果旨在評估“D+T”方案在鉑類化療失敗后的晚期膽道癌患者中的安全性和有效性。

  該研究是雙臂、隨機非對照、開放標簽、II期臨床研究，入組患者為經病理確診的復發或晚期膽道癌（BTC），在接受含鉑化療后進展（至多1線治療）。研究分為兩個隊列：

  隊列A：Durvalumab1500mgQ4W+Tremelimumab75mgQ4W，持續4個周期（簡稱D+T75方案）直至疾病進展或毒性不可耐受。后進一步修改方案為Durvalumab1500mgQ4W+單次Tremelimumab300mg（簡稱D+T300方案）。

  隊列B：Durvalumab1500mgQ4W+Tremelimumab75mgQ4W，持續4個周期，同時聯合紫杉醇QW。但該隊列入組10例患者后因毒性問題已關閉。

  研究的主要終點為6個月OS率；次要終點包括ORR、基本控制率（DCR）、DoR、OS、PFS和安全性。此次中期分析報道的是隊列A變更方案前的106例接受D+T75方案的患者數據。

  106例患者中，46%ECOG評分為0，69%/18%/13%腫瘤原發部分為肝內膽管癌（iCCA）/肝外膽管癌（eCCA）/膽囊癌（GC），76%有轉移性疾病，28%有腫瘤切除。一線化療方案為以GEMCIS/GEMOX/5-FU為基礎的化療/其他占63%/22%/4%/11%。

  研究結果顯示，103例ITT人群中，2例完全CR，8例PR，ORR為9.7%；32例疾病穩定（SD），DCR為40.8%。中位DoR為7.6個月（95%CI1.8-12.9）。

  中位隨訪12個月，6個月OS率為59.2%。mOS為8.0個月（95%CI5.7-11.7）；PFS為2.5個月（95%CI2.0-3.2）；在首次評估時，沒有出現疾病進展的患者具有更長的OS（6個月OS率：84%vs41%，中位OS：17.9個月vs4.4個月）。

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