二代PD(L)1夢想照進現實 雙抗才是正確的打開方式？！

  免疫治療大大改善了腫瘤治療的療效，改變了腫瘤治療的格局。目前，我國上市的免疫藥已經高達十余種。面對如此競爭激烈的格局，開發下一代PD(L)1也成了各大藥企的研發方向。二代免疫藥物，除了主體PD1/PDL1靶點外，還增加了另外一個靶點藥物提升療效，形成一藥雙靶的升級免疫單抗！療效倍增，毒副減半，實力不容小覷。

  2022年6月29日，國家藥監局（NMPA）附條件批準康方生物自主研發的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體藥物開坦尼（卡度尼利單抗注射液）上市，用于治療復發或轉移性宮頸癌（R/MCC）。這是國內獲批上市的首款雙抗藥物，也全球獲批的首款PD-1/CTLA-4雙抗。

  康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗AK104

  AK104是康方生物自主研發、擁有完全自主知識產權及全球開發權的國際首創抗PD-1/CTLA-4雙特異抗體新藥。

  卡度尼利單抗此次獲批是基于一項卡度尼利單藥用于既往接受含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌的Ⅱ期關鍵性臨床研究。截至2021年8月5日，來自全國36家中心共111例晚期宮頸癌患者入組，接受卡度尼利6mg/kg靜脈輸注，每2周1次給藥。結果顯示，經IRRC確認的ORR為33.0%，其中完全緩解（CR）率為12.0%，6個月和12個月持續反應時間（DoR）率分別為77.6%和52.9%。中位PFS為3.75個月，中位OS為17.51個月。亞組分析中，在PD-L1陽性（CPS≥1）患者中，ORR為43.8%，中位PFS為6.34個月，中位OS未達到。安全性方面上，≥3級TRAE發生率為27.0%。

  此外今年ASCO也公布了AK104一線治療宮頸癌的數據，AK104聯合含鉑化療±貝伐珠單抗一線治療復發/轉移性宮頸癌有效性和安全性(NCT04868708)研究顯示，A-15、A-10和B-10三個隊列的ORR分別為66.7%、68.8%和92.3%，DCR分別為100%、93.8%和100%。45例患者全部納入安全性分析，≥3級的TRAE發生率為60%，與AK104相關的TRSAE發生率為37.8%，≥3級的irAE發生率為15.6%；B-10隊列中1例患者因出血性休克死亡，判斷為與貝伐珠單抗相關。雙免治療一直是免疫突破的方向，但是CTLA-4的不良反應一直是關心的點，因此也要警惕雙抗的不良反應。

  除此之外，還有一些雙抗也取得了很好的療效。

  康方生物PD-1/VEGF雙抗AK112

  AK112是該公司繼雙抗PD-1/CTLA-4(AK104)之后第二款全球首創并進入臨床開發階段的雙特異性抗體藥物,去年8月份，AK112獲CDE官網獲批，可在中國進一步開展針對晚期實體瘤的1b期臨床試驗。

  2020年中國腫瘤免疫治療會議上公布了AK112治療11例PD-1單抗不敏感或接受過PD-1單抗的實體瘤患者，客觀緩解率（ORR）達到36%，疾病控制率DCR為64%。

  康寧杰瑞的PD-1/CTLA-4雙抗KN046

  KN046是康寧杰瑞自主研發的PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體。

  2020年9月3日，獲美國FDA授予孤兒藥資格，用于治療胸腺上皮腫瘤。

  2020年8月，KN046在中國獲得一項臨床試驗默示許可，擬開發適應癥為：聯合甲苯磺酸多納非尼片用于晚期消化道實體瘤的治療。同時，其聯合含鉑化療針對IV期鱗狀非小細胞肺癌的臨床研究已正式進入3期試驗階段，該研究將用于KN046在中國的新藥上市申報。

  2020年12月23日，康寧杰瑞宣布，公司自主研發的抗HER2雙特異性抗體KN026與PD-L1/CTLA-4雙特異性單域抗體KN046聯合療法獲美國FDA授予孤兒藥資格，用于治療HER2陽性或HER2低表達胃癌及胃食管連接部癌（GC/GEJ）。

  信達生物&禮來的PD-1/PD-L1雙抗IBI318

  IBI318是由信達生物和禮來制藥集團共同研發的PD-1/PD-L1雙抗，在去年的ASCO年會上，信達生物制藥公布了IBI318在治療晚期惡性腫瘤的1a期臨床試驗中的表現。結果顯示，IBI318有很好的耐受性，0.3mg到300mg的治療組在沒有發現劑量限制性毒性（DLT）。其中11個患者出現發熱和輸液相關的反應(20.0%,G1/2)，在300mg治療組有一個患者出現免疫相關性不良事件（G2關節炎）。在9個接受≥10mg用藥量患者中，有3個患者具有部分響應。

  摸索中的藥物研究總是起起伏伏，就在我們為迎來雙抗時代而歡呼時M7824在NSCLC和膽管癌的二次陰性結果，讓我們再次理性看待雙抗。

  默克PDL1/TGF-β雙抗M7824

  bintrafuspalfa（M7824）由Merck自主開發，是一種雙功能的融合蛋白，為PDL1/TGF-β雙抗，由兩個部分構成的。一端是能夠識別結合PD-L1的抗體結構（Y），類似于T藥、B藥、I藥等已經上市的PD-L1抗體；另一端是可以結合TGF-β的TGF-β受體II型融合蛋白（Trap），可以捕獲TGF-β，從而減少腫瘤組織及其周圍促癌的TGF-β。

  在2018年ASCO，M7824二線治療晚期NSCLC的結果公布，PD-L1陽性患者群體(PD-L1>1%)的總體緩解率ORR達到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表達(PD-L1>80%)患者的ORR更是高達71.4%(n=5/7)！

  M7824在2線療法治療NSCLC的ORR達到86％，創下史上免疫單藥療效新高！

  基于初期研究結果，對M7824的期待很高，但是2021年1月20日，美通社（PRNewswire）發布：M7824一線治療PD-L1高表達IV期非小細胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期研究提前終止，分析顯示無法擊敗默沙東的PD-1抗體K藥，該研究不太可能達到PFS共同主要終點。

  2018年12月，FDA授予M7824治療膽管癌的孤兒藥資格認定，獲批基于同年10月ESMO大會上公布的M7824治療膽管癌的最初數據：在接受鉑類一線治療后病情依然發展的亞洲患者中的臨床活性。通過IRC評估，全部30名患者的客觀緩解率（ORR）為20％，并且在PD-L1水平上觀察到對治療的響應，響應持續時間為8.3個月至13.9個月以上。2019年更新的數據顯示30名患者的ORR為23％，中位PFS為2.6個月，中位OS為12.7個月。但是M7824單藥治療一線化療失敗或不耐受的晚期或轉移性BTC患者的II期試驗，結果顯示，在超過9個月的隨訪后，獨立審查委員會(IRC)根據RECISTv1.1標準判定客觀緩解率為10.1%(95%CI,5.9%-15.8%)。盡管有明顯的獲益，但該試驗沒有達到預先設定的閾值。雖然如此，但考慮到PD-L1單藥免疫治療BTC的ORR為5.8%左右，M7824作為二線治療的單藥臨床活性仍然讓人鼓舞。

  鑒于篇幅原因，還有一些在研的雙抗未提及，整體來看，雙抗之路已成大勢所趨，我們也期待后續有很多的雙抗藥物可以取得陽性的結果。

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