Science子刊：發現癌癥免疫療法的一種潛在新靶標

  在一項新的研究中，來自美國威爾康乃爾醫學院和阿爾伯特-愛因斯坦醫學院的研究人員發現腫瘤可以利用一種叫做ART1的酶來阻止抗腫瘤免疫細胞，從而使這種酶成為增強免疫力的癌癥治療的一種有希望的新靶標。他們發現了強有力的證據表明ART1在腫瘤細胞上表達時，可以改變抗腫瘤免疫細胞表面上的受體，從而引發這些免疫細胞的死亡。在癌癥的動物模型中，阻斷ART1會增加腫瘤內抗腫瘤免疫細胞的存在，并減緩或停止腫瘤生長。相關研究結果發表在2022年3月16日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Expression of the mono-ADP-ribosyltransferase ART1 by tumor cells mediates immune resistance in non–small cell lung cancer”。

  論文共同通訊作者、威爾康奈爾醫學院心胸外科生物化學教授Timothy McGraw博士說，“這些發現應該使我們能夠為增強抗腫瘤免疫反應的醫藥工具箱添磚加瓦，以使癌癥患者受益。”

  論文共同通訊作者、威爾康奈爾醫學院放射腫瘤學教授Sandra Demaria博士說，“我們在這項研究中的主要關鍵點是肺癌，但有證據表明這種免疫逃避機制也在其他類型的癌癥中起作用。”

  論文共同通訊作者、阿爾伯特-愛因斯坦醫學院心血管與胸外科教授Brendon Stiles博士說，“這是一個很好的例子，說明轉化科學應該如何運作。我們首先發現ART1在肺癌患者的腫瘤中表達。在實驗室里，我們發現ART1有助于阻止抗腫瘤免疫反應，特別是通過誘導抗腫瘤T細胞的死亡。我們隨后開發了一種阻斷了ART1功能的治療性抗體，使免疫系統能夠對抗這種癌癥，并最終延長了腫瘤模型的存活時間。我們希望能很快把這種抗體拿回去治療我們的癌癥患者。”

  哺乳動物免疫系統有多種安全機制，以防止免疫活動變得過度和損害組織。近幾十年來，科學家們已經認識到，腫瘤經常劫持這些安全機制---也稱為免疫檢查點(immune checkpoint)---來擊敗天然的抗腫瘤免疫反應。

  這種認識反過來導致了“免疫檢查點抑制劑”療法的開發，這類療法阻斷了這些安全機制以提高抗腫瘤免疫力。這類療法如今是幾種癌癥類型的標準護理的一部分，并有助于解釋了一些令人震驚的治愈方法。然而，很大一部分癌癥對這類療法沒有反應，這提示著這些癌癥可能利用了其他迄今尚未被發現的免疫檢查點系統。

  ART1似乎是這樣的一種免疫檢查點利用系統的一部分。這些作者發現，在最常見的非小細胞肺癌(NSCLC)類型中，它的基因表達水平明顯高于非癌性肺細胞。同樣，在小鼠中，ART1過度表達的NSCLC腫瘤迅速生長，而阻斷ART1則減少了腫瘤生長。然而，這種對腫瘤的影響僅出現在具有完整免疫系統的小鼠身上，這提示著阻斷ART1是通過激活抗腫瘤免疫力來發揮作用的。

  在患有NSCLC和黑色素瘤的小鼠身上進行的進一步實驗證實減少ART1導致腫瘤內存在更多的CD8 T細胞，而CD8 T細胞是免疫系統對抗癌癥的最有力武器。

  這些實驗還提供了強有力的證據，表明ART1與CD8 T細胞表面上一種名為P2RX7R的受體相互作用，并激活導致CD8 T細胞死亡的信號通路。因此，P2RX7R受體似乎是一種重要的分子開關，癌癥利用它來關閉抗癌免疫力。

  這些作者隨后用他們開發的一種人源化治療性抗體阻斷了ART1，并證實它減緩了腫瘤生長，延長了小鼠的生存期。Stiles博士如今正在進一步開發這種抗ART1抗體，作為一種潛在的免疫增強癌癥治療方法。(生物谷 Bioon.com)

  參考資料：

  Erik Wennerberg et al. Expression of the mono-ADP-ribosyltransferase ART1 by tumor cells mediates immune resistance in non–small cell lung cancer. Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abe8195.

  文章摘自網絡，侵刪