富馬酸二甲酯新適應癥開發：劍指彌漫性大B細胞淋巴瘤

  富馬酸二甲酯(Dimethyl Fumarate，DMF，商品名為Tecfidera)是Biogen Idec開發的一款可口服復發型多發性硬化癥治療藥物。最初在2013年獲得FDA批準上市。該藥物是繼芬戈莫德(Fingolimod)、特立氟胺(Teriflunomide)之后獲批的第三個可以口服多發性硬化癥藥物治療藥物，相比于前兩個獲批的藥物，富馬酸二甲酯對多發性硬化癥復發具有更好的療效，且具有安全性高、耐受性好等優點。近來，隨著研究的深入，藥物開發人員發現富馬酸二甲酯除多發性硬化癥以外還有多種疾病治療潛力，例如減輕心肌損傷、保護糖尿病心肌病，以及最近發現的彌漫性大B細胞淋巴瘤治療作用。

  圖一 富馬酸二甲酯對B細胞淋巴瘤細胞的抑制作用

  首先，研究人員通過細胞抑制實驗發現，富馬酸二甲酯對多種B細胞淋巴瘤細胞具有顯著的抑制作用，而對K562、U937等其他腫瘤細胞無抑制作用，顯示了馬酸二甲酯對多種B細胞

  進一步的研究發現，富馬酸二甲酯抗彌漫性B細胞淋巴瘤的主要作用機制是通過GSH-Gpx4通路促進鐵死亡。如圖四所示，相對于對照組(溶劑)，使用富馬酸二甲酯后，谷胱甘肽(GSH)的還原/氧化比例明顯下降，從而減少GPX4對鐵死亡的抑制作用。此外，研究人員發現富馬酸二甲酯抗彌漫性B細胞淋巴瘤的作用可以被鐵抑素-1(Fer-1)逆轉，進一步證實富馬酸二甲酯誘發鐵死亡發揮抗腫瘤作用的機制。

  圖四 GSH消耗實驗

  此外，研究人員通過實驗發現，富馬酸二甲酯可能通過STAT3通路發揮抗腫瘤作用，如圖五，富馬酸二甲酯可有效抑制STAT3磷酸化(包括抑制IL-6促進的STAT3磷酸化)。

  圖五 富馬酸二甲酯通過STAT3通路發揮抗腫瘤作用

  彌漫性大B細胞淋巴瘤為臨床常見的淋巴腫瘤。近年來，彌漫性大B細胞淋巴瘤分子分型、復發難治性病例治療、新靶點相關藥物研發等方向已成為醫學研究熱點。基于現有的研究，許多臨床治療方法及免疫組化標志物可有效評估彌漫性大B細胞淋巴瘤病情進展及預后效果，增加了我們對彌漫性大B細胞淋巴瘤分子水平認知。

  對于彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的治療，相比以往，目前使用利妥昔單抗治療可以讓患者獲得較大收益，但作用仍然有限。許多研究人員仍在努力提高彌漫性大B細胞淋巴瘤緩解率的一線治療方案，通過病理亞型、預后因素、抗原表達等不同因素開發相應治療方案，并將新型藥物與傳統RCHOP化療方案聯合，進一步提高治療效果。目前，復發性/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的治療以干細胞移植、化療作為治療常用方法，但對于不宜移植或治療后復發患者，其臨床用藥問題急待解決。