信迪利單抗序貫放療引起多臟功能損傷

  在腫瘤微環境中，腫瘤細胞通過PD1-PDL1這樣的免疫負性調控通路抑制T細胞免疫活性，從而逃脫機體的免疫監控。因此誕生了可以阻斷負性調控的PD1單抗和PDL1單抗，從而恢復T細胞功能，達到殺傷控制腫瘤的治療目的。但是，萬事皆有兩面性，PD1/PDL1藥物激發的免疫過度反應可能會引起細胞因子釋放綜合征（CRS）。CRS是指由于感染或免疫功能紊亂導致的各類細胞因子的強烈釋放(包括腫瘤壞死因子-α、IL-1、lL-6、lL–12、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、MCP-1和IL-8等)，這些因子會引起身體各臟器組織的炎癥反應，導致急性呼吸窘迫和多器官功能衰竭。不同程度的CRS在PD1藥物使用過程中較為常見，會引起正常組織器官出現相應的免疫相關不良事件(irAEs)。但往往發生率不高，且程度輕微。但是今天展示的食管癌患者案例，在使用了PD1藥物后，序貫了放射治療，導致了突發的嚴重CRS癥狀。因為放療也有引起嚴重CRS的可能。但是通過臨床及時認知和處理，得到很好的控制。非常具有臨床警醒和指導作用。翻譯整理供醫患朋友參考。
  案例介紹
  一、初診局晚，不可手術，行化免新輔助治療，療效不佳，出現免疫不良反應！
  患者69歲男性，在2019年7月的時候，由于吞咽困難1月余入院，診斷為食管上端局部晚期鱗癌，伴縱膈淋巴結轉移，位置毗鄰大血管和氣管，不適合手術。
  遂醫生制定了多西他賽+奈達鉑+信迪利單抗的新輔助治療方案，治療過程順利，無明顯不良反應。在2019年8月17日-2019年9月26日，患者再次入院，給予了第2周期和第3周期的化免聯合方案，過程依然順利。
  在2019年10月末，患者出現了腹瀉和發熱，導致化療延遲進行。只是在2019年的11月7日入院進行了信迪利單抗的用藥。在2019年12月2日，患者再次入院做準備進行第四次的化療治療。然而出現了間斷性咳嗽、咳痰、腹瀉癥狀，進行了影像學檢查證實肺部有炎癥反應，經討論，認為是PD1引起的自身免疫性肺炎。立即采用糖皮質激素處理，癥狀明顯好轉有效!但是，2019年12月10日復查的CT報告顯示，食管腫瘤對化療并沒有起效，病人目前對手術和化療處于無效狀態，治療過程很不理想。
  病灶無變化，化療無效
  二、更換放療，期間出現造血異常、腎衰、肺炎、甲減，判定PD1引起CRS導致多臟功能損傷。但病灶明顯縮小
  手術化療無效下，醫生隨及更換了放療，采用三維適形放療治療局部控制，方案劑量為60Gy/30次，5次/周。但是在6次放療后，患者出現了輕度的腹瀉、間斷低熱以及白細胞減低的不良反應，采用激素用藥和對癥處理后癥狀有所改善。但是在10次放療后，患者的血小板出現顯著對的下降，降低至31×109/L（正常最少是100×109/L）、同時伴有D-二聚體水平的顯著升高，7.023mg/L。醫生立即停止了放療，積極進行對癥的對癥治療。同步進行的CT檢查顯示，兩肺均散在炎癥，伴有縱隔淋巴結和食道病變的明顯減少。但血小板仍在減少，并于2天后降至最低18×109/L。
  病灶明顯縮小
  持續的嚴重的血小板下降，引起醫生們的高度重視，科室討論，患者的此種變化可能有3種原因：（1）彌漫性血管內凝血DIC；（2）PD1的不良反應；（3）腫瘤轉移到了骨髓。為了明確原因，患者接受了骨髓涂片和對癥血小板補充療法。骨髓涂片顯示巨核細胞成熟受到阻礙。在采用血小板補充劑對癥治療4天后，血液系統沒有明顯改善。外周血中IL-6，IL-10和IL-17A細胞因子的水平顯著升高。推斷免疫相關不良反應是由CRS或PD-1抑制劑引起的。同時患者出現腹瀉、震顫、低鈣血癥和高鉀血癥。同時肌酐也于24小時內激增，從78.4增長到609.5μmol/L！
  而且，患者的甲狀腺指標中甲狀腺球蛋白和甲狀腺微粒體抗體顯著增加(62.4and24.43IU/mL)，考慮是PD1自身免疫性反應引起的橋本氏甲狀腺炎。最終我們推斷患者的所有癥狀是由于使用抗PD-1藥物后，發生了細胞因子釋放綜合征CRS，CRS引起多系統損傷（包括神經系統損傷、甲狀腺損傷和急性腎損傷）。診斷為使用PD1后引起的急性腎損傷（3級）、高血壓（1級）、肺部炎癥及甲減。屬于典型的影響多臟器功能的CRS反應。
  三、臨床及時明確病因，進行免疫抑制治療，癥狀迅速緩解，順利出院！
  明確病因后，醫生迅速對患者進行了激素干預治療（甲強龍80mg），聯合靜脈注射重組人抗IL-6受體單克隆抗體tocilizumab（80mg）、霉酚酸酯（口服，1g）及左甲狀腺素鈉片劑（口服QD，口服）和人免疫球蛋白（靜脈注射，20g）治療，治療12天后，患者不再出現發燒，咳嗽和咳痰的癥狀，血小板計數恢復到正常水平，血清肌酐水平降至170.8μmol/L，血液學炎癥和腎臟損害得到改善。出院時，患者已恢復如常，不發燒，不咳嗽，無痰，無腹瀉，無震顫，體溫正常（36.5℃），血小板計數為125×109/L，血清肌酐水平為170.8μmol/L。
  關鍵時間點和診斷
  患者各血液指標變化情況
  討論
  1、CRS是PD1/PDL1臨床治療醫患須知的不良反應，熟悉臨床前兆。
  本病例首次報告了抗PD-1藥物治療后放療期間多器官損傷的典型CRS和免疫相關不良反應。CRS是一種嚴重的過度免疫反應。常發生在CAR-T和TCT治療后，是由于T細胞被激活并迅速增殖，導致細胞因子級聯釋放，正反饋機制導致CRS的發生，也叫細胞風暴。這些細胞因子介導各種免疫反應，導致發熱、凝血功能障礙和多器官功能衰竭。
  目前，關于抗PD-1藥物誘導的CRS的報道很少。2017年，Rotz等人報告了一例肺泡軟組織肉瘤病例。該患者在接受抗PD-1治療后出現嚴重的CRS，伴有高燒、腦部疾病、低血壓、缺氧、肝功能障礙和凝血功能異常。輸注IL-6抑制劑tocilizumab和皮質類固醇后，得以緩解。
  在本案例中，患者出現了外周血中白細胞介素6水平升高，逐步發展為凝血功能障礙（血小板減少），神經系統損傷（震顫）和急性腎衰竭。被臨床判定CRS后，通過采用重組人抗IL-6受體單克隆抗體托珠單抗，γ球蛋白和甲基潑尼松龍治療，取得了臨床成功緩解。
  2.放療可以助益免疫療效放大，也可能是點爆PD1嚴重CRS反應的關鍵點
  放療對于免疫作用的放大效應在很多研究中均已證實。放療引起的腫瘤短期的急劇損傷，導致大量腫瘤相關抗原釋放，激活了抗腫瘤細胞細胞毒性T細胞，誘導微環境改變，從未促進免疫反應。即使患者在20Gy/10次放療后出現典型的CRS，胸部CT檢查立即發現食管病變明顯減少，幾乎可以完全緩解。之前的三種化免療法相結合，未取得明顯效果，這表明放射療法與免疫療法相結合可能會產生疊加作用。
  但這同時也是可能會放大免疫炎癥反應，誘導細胞因子的大量釋放，造成CRS的發生。本案例的患者就是在PD1使用后放療期間出現了CRS。
  3.本案例中PD1引起的不良反應類型解析
  （1）腎毒性，發生率低
  細胞因子在免疫細胞信號傳導中起著至關重要的作用，免疫細胞通過細胞因子攻擊靶向細胞。通常，這也會對健康組織產生毒性。腎毒性很少報道，發生率約為1％。它通常在抗PD-1藥物治療后數周至數月內發生，大多數是急性腎小管間質性腎炎（ATIN）。增加的特異性T細胞活化和自身抗體產生都與免疫相關的ATIN的發生有關。與此同時，患者的血清肌酐突然增加，并被診斷為3期急性腎損傷。這些結果表明，對于腎功能降低的老年患者，應考慮PD-L1抗體對腎臟的急性損害。
  （2）血液系統毒性，外源補充無效是特點
  免疫相關不良反應也可能包括血液系統不良反應，例如血小板減少癥。血液中毒的發生頻率約為0.5％，免疫性血小板減少癥（IT）的頻率約為29％。該病例表現為血小板減少和骨髓抑制，外源補充血小板無效。
  （3）腹瀉和肺炎
  抗PD-1藥物的另一個副作用是腹瀉，通常為8–19％。抗PD-1藥物引起的免疫相關性肺炎主要表現為非特異性間質性肺炎。胸部CT檢查通常顯示雙肺的器官性肺炎和多處病變，包括毛玻璃樣改變，網格狀變化等。此外，患者出現間歇性咳嗽和咳痰，并且影像學檢查結果顯示出肺部炎癥性病變。但是，不能排除醫院感染或糖皮質激素應用而導致的可能性的。
  4.PD1不良反應的治療
  在治療CRS患者時，DanielW.Lee建議，除了甲基強的松龍療法外，還可考慮將細胞因子拮抗劑（抗IL-6受體單克隆抗體）用作一線治療。抗PD-1相關免疫相關不良反應的治療通常取決于臨床經驗，到目前為止，依然取決于糖皮質激素。美國臨床腫瘤學會臨床實踐指南建議，對于某些難治性病例，除了應用大劑量糖皮質激素（至少4-6周后應逐漸減少糖皮質激素）外，還需要其他免疫調節劑。這些免疫調節劑包括英夫利昔單抗、腫瘤壞死因子抑制劑、霉酚酸酯、抗胸腺細胞球蛋白、鈣調神經磷酸酶抑制劑、甲氨蝶呤、用于注射或血漿置換的免疫球蛋白等。本案例使用了糖皮質激素、免疫調節劑和細胞因子拮抗劑，該策略已被證實可以改善病情。
  以此案例臨床診療過程，提示PD1使用特別是聯合放療序貫使用中存在CRS發生可能，及時排查，并積極治療，可實現較好臨床控制。
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